張新剛團隊首次應用含氟工業原料一氯二氟甲烷合成二氟甲基芳香化合物

本報訊中科院上海有機所有機氟化學院重點實驗室張新剛團隊經過努力， 首次成功實現了利用廉價工業原料一氯二氟甲烷（ClCF2H）製備含二氟甲基的芳香化合物。 相關研究成果日前發表于《自然—化學》。

含氟有機化合物由於氟原子的獨特性質， 在醫藥、農藥和材料領域中具有十分廣泛而重要的應用。 近年來， 發展與之相關的高效引氟方法和手段， 受到了合成化學家們的高度關注。 儘管在過去的十年中， 大量高效、新穎的氟化方法和反應相繼被報導， 但大多使用的是商品化的“明星”氟化試劑， 通常價格昂貴，

而對於大量存在的含氟工業原料小分子氟烷烴的高效轉化卻鮮有報導。 這些小分子氟烷烴具有結構簡單、廉價易得的特點， 但是由於缺乏靈活多樣的可轉化位點以及相對惰性的反應性， 造成其除了單一工業用途之外， 很少有其它高效轉化手段。

二氟甲基（CF2H）通常被認為是羥基和巰基的生物電子等排體， 選擇性向生物活性分子的芳環中引入二氟甲基可以顯著提高它們的生物代謝穩定性和口服生物利用度等， 因此對生物活性分子二氟甲基化已成為改造其生物活性的一種有效手段， 但已有的方法均使用經多步合成、價格昂貴的二氟甲基化試劑。

ClCF2H（簡稱R22）曾經是應用量最大、應用範圍最廣的一類傳統製冷劑，

近年來， 由於國際環保政策調整， R22作為製冷劑的用量逐年減少。 為了開發R22的新用途， 化學家開展了大量的研究工作。 目前， R22作為重要、大宗、廉價氟化工原料（8~10元/千克）主要用於製備如特氟龍（Teflon）、聚偏氟乙烯（PVDF）等含氟聚合物， 而從原子、步驟經濟性和成本效率角度， R22更是一種理想的二氟甲基化試劑， 但是到目前為止， 利用R22直接對芳香化合物進行二氟甲基化仍然是個挑戰， 一直沒有實現。

張新剛研究團隊在長期研究過渡金屬催化下氟烷基化反應的基礎上， 首次發現了鈀催化下經歷二氟卡賓途徑的溴二氟乙酸乙酯對芳基硼酸的二氟甲基化反應。 儘管二氟卡賓的金屬絡合物已經被分離， 但是利用二氟卡賓金屬中間體進行催化的反應仍存在很大挑戰。

研究人員採用過渡金屬二氟卡賓催化策略， 在鈀催化下首次成功實現了ClCF2H對（雜）芳基硼化合物的二氟甲基化， 為ClCF2H的高效轉化提供了新的模式。 該反應具有包括反應高效簡潔、底物普適性廣、氟化試劑成本低廉和官能團相容性優秀， 含氮雜環、複雜生物活性分子均適用等特點。 同時， 該反應還可以對生物活性分子代謝位點進行後期氟修飾， 即使是克量級反應也可以取得良好收率， 從而為藥物研發提供了高效簡便的方法。

張新剛表示， 目前對於催化劑使用量的降低以及對該反應機理和相關反應的深入研究正在進行之中。 （黃辛）

《中國科學報》 (2017-03-20 第5版 創新週刊)