孰真孰假｜關於PPIs的那些黑料

關於PPIs副作用的黑料還真也不少！

作者 | 爛柯醬

來源 | 醫學界消化頻道

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPIss）即H+/K+-ATP酶抑制劑，通過抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻斷由刺激引起的胃酸分泌，長期使用PPIs的三大適應證為：

胃食管反流病

Barrett食管

NSAIDs使用相關性出血的預防

PPIs可以說是治療酸相關性疾病，近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物，但是隨著PPIs使用的推廣，關於PPIs副作用的黑料也不少， Delphi國際共識[1]和美國胃腸協會[2]（American Gastroenterological Association , AGA）分別對非處方類（over-the-counter, OTC ）和處方類PPIs的風險做出了科學的評估，結果還是樂觀的， PPIs不是洪水猛獸，不會殺死一千自損八百。

1.癡呆：

澱粉樣蛋白b在大腦中的積聚容易使人得阿爾茨海默氏病。

小膠質細胞通過V-ATP酶來降解澱粉樣蛋白b，在小鼠實驗中， PPIs可阻斷V-ATP酶使澱粉樣蛋白-b積聚。這看起來服用PPIs似乎讓人離癡呆很近了，但是， AGA[2]聲明目前缺乏可靠證據證明PPIs使用和癡呆之間的因果關係，雖然有兩項研究都提示PPIs使用可能增加了患癡呆的風險，但是優勢比極低，同時，這些研究都存在明顯的分層偏倚，選擇人群年齡都在75歲以上，忽視了其他基礎疾病對癡呆風險增加的影響。因此，基於目前的研究， PPIs的使用暫時不對癡呆構成威脅。

2.骨折：

早在2006年，一項發表在JAMA上的研究[3]認為PPIs可通過誘導次氯酸鹽來干擾鈣吸收，也可通過抑制破骨細胞的質子泵來減少骨吸收。因此，長期PPIs使用，

尤其是高劑量攝入患者，髖部骨折的風險增加。然而，這一研究結果在今年被加拿大學者[4]推翻了，他們選定104例受試者，其中52例PPIs使用者， 52例非PPIs使用者，研究結果表明，兩組受試者之間的骨密度、骨代謝指標以及骨強度測量量均沒有差異，因此， PPIs的使用和骨折之間的因果關係並不成立。同時， Delphi聲明[1]和AGA[2]也都明確指出，無論是非處方PPIs的使用還是長期PPIs的使用，都沒有必要去定期監測骨密度，患者也沒有必要去補鈣，除非出現其他臨床危險因素。

3.維生素和礦物質的改變：

曾有一種說法認為PPIs的使用會影響鐵元素和鎂元素的體內含量。然而Delphi聲明[1]和AGA[2]並不推薦長期PPIs使用的患者去監測鈣、鎂、鐵、以及維生素B12等任何元素的含量，但是一旦這些元素的含量低於RDA（Recommended Dietary Allowance）要求，

無論是否服用PPIs都應該增加攝入量。

4.腎功能不全：

腎臟的麻煩是最令醫生頭疼的問題之一，患者自己也非常擔心藥物的服用會造成急性或慢性的腎功能不全。 1992年的兩項研究曾將PPIs的使用和腎功能不全聯繫在了一起，但是AGA[2]分析了這兩項研究，由於選取的使用和不使用PPIs患者腎功能的基線水準不同，因此不能來由此確定PPIs的使用和腎功能不全的因果關係。並且Delphi聲明[1]和AGA[2]都建議患者不必去監測或篩查與PPIs使用相關的腎毒性，只有當相關症狀出現時，才推薦以症狀為導向做相關檢查。

5.感染風險：

PPIs曾是肺炎、感染性腹瀉、艱難梭菌感染和自發性細菌性腹膜炎的背鍋俠，而益生菌搖身一變成了大救星。

然而，真的是這樣嗎？

Delphi聲明中的一個隨機對照試驗[1]提示PPIs治療不太可能導致社區獲得性肺炎的風險增加，導致艱難梭菌感染的優勢比也非常低，為1.5-1.6不等，並且其研究人群存在明顯的分層偏倚。因此Delphi聲明不建議艱難梭菌感染患者停止PPIs的使用。關於自發性細菌性腹膜炎，由於研究人群都是肝硬化伴腹水的患者，因此自發性細菌性腹膜炎與PPIs使用的因果關係無法確定， Delphi聲明建議，此類患者應按需服用PPIs，不推薦定期監測或是有意避免PPIs的使用，因為這類患者患自發性細菌性腹膜炎的因素複雜繁多。但是Delphi聲明表示OTC PPIs使用的相對風險還沒有被研究，因此對此類患者OTC PPIs的監測是有必要的。猶豫沒有證據支持或反對用益生菌來預防長期PPI患者的感染症狀，

AGA[2]主張長期PPIs患者應該不應該常規使用益生菌來預防感染。

6.與氯吡格雷的相互作用

氯吡格雷是一種用於預防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈迴圈障礙疾病，如近期發作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。 AGA[2]表示目前沒有明確的研究證明這兩種藥物的選擇誰更優先於誰，誰更安全於誰。 Delphi聲明[1]表示目前氯吡格雷與奧美拉唑及艾美拉唑的藥物相互作用還未出現具有臨床意義的心血管事件，因此用氯吡格雷治療的患者也可以繼續使用PPIs。

7.Barrett食管：

任何藥物都有潛在風險，因此我們需要用最低有效劑量來控制症狀。 AGA[2]明確強調Barrett食管患者應該繼續服用PPIs，尤其對於伴有食管狹窄以及有其他伴隨症狀的患者，服PPIs利大於弊。對於沒有症狀的Barrett食管患者，PPIs的服用可能還會降低腫瘤風險。

8.腦卒中：

臺灣的一項新的研究[5]認為腦卒中與PPIs的使用有關，但是優勢比極低。Dr David Johnson認為這項研究的科學性非常值得質疑，這是一個全新的研究觀點，但是卻沒有被Delphi國際共識和AGA認證。因此，腦卒中這個鍋，PPIs暫時不背。

9.PPIs的停藥風險

來自密西根州的研究[6]對NSAIDs相關胃腸道出血風險的低、中和高風險人群進行調查，有的醫生由於擔心PPIs長期使用的副作用而對患者停藥，可能會使原本出血高風險患者的出血風險降低，但對於原本出血低風險患者，風險降低的程度並不如原本出血高風險患者。因此，PPIs的停藥風險可以說是存在的。對的想法也不能用錯患者，以其最低有效劑量服用，才能確保PPIs的使用利大於弊。

參考文獻

[1]Johnson DA, Katz PO, Armstrong D, et al. The Safety of Appropriate Use of Over-the-Counter Proton Pump Inhibitors: An Evidence-Based Review and Delphi Consensus. Drugs. 2017. 77(5): 547-561.

[2]Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017. 152(4): 706-715.

[3]Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA. 2006. 296(24): 2947-53.

[4]Targownik LE, Goertzen AL, Luo Y, Leslie WD. Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Is Not Associated With Changes in Bone Strength and Structure. Am J Gastroenterol. 2017. 112(1): 95-101.

[5]Wang YF, Chen YT, Luo JC, Chen TJ, Wu JC, Wang SJ. Proton-Pump Inhibitor Use and the Risk of First-Time Ischemic Stroke in the General Population: A Nationwide Population-Based Study. Am J Gastroenterol. 2017 .

[6]Kurlander JE, Kolbe M, Scheiman JM, et al. The Right Idea for the Wrong Patient: Results of a National Survey on StoPPIsng PPIss. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 .

服PPIs利大於弊。對於沒有症狀的Barrett食管患者，PPIs的服用可能還會降低腫瘤風險。