西元649年(貞觀二十三年),李世民病重,彌留之際,他單獨召見長孫無忌和中書令褚遂良， 兩人被任命為輔政大臣。 唐高宗李治即位後， 對親舅推舉之恩萬分感激,立即進封長孫無忌為太尉,兼揚州都督,仍知尚書及二省事.長孫無忌也竭盡忠忱,數進良諫,高宗無不優納。 李治還是太子的時候,一次遇到太宗才人的武媚娘,就被她的美色所吸引。 太宗駕崩後,武才人被送往感業寺落髮為尼， 李治以上香為名,到寺廟見到武才人,兩人立即如膠似漆。 王皇后聽說此消息馬上令武才人留起頭髮,勸高宗納武才人為後宮。
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不久武昭儀生下一個女兒,王皇后見了心中真的十分憐愛,抱在懷中逗弄,然後離開。 武昭儀暗中潛入,活活掐死自己的親生女兒,然後等高宗看視時大哭大鬧,陷害說王皇后弄死了自己的女兒。 高宗勃然大怒,想廢掉王后。 但是皇后母儀天下,又是結髮之妻,高宗自己還真做不了主,便想讓親舅幫自己一把。 高宗和武昭儀多次請求長孫無忌廢掉王皇后， 都沒有得到同意。 高宗召集長孫無忌、李勣、于志甯、褚遂良四人入內殿。 李勣比較世故,稱自己有病沒有去。
褚遂良答道:“皇后出身名門,是太宗皇帝為陛下所娶。 先帝臨崩,拉著我的手說:‘朕佳兒佳婦,今以付卿’。 陛下您當時在場,言猶在耳。 皇后沒有過錯,怎能輕廢!”高宗一時無語。 幾天後,高宗又召見幾人,問同樣的問題。 “陛下您果真想換皇后,可以從天下名族中仔細挑選.武氏曾侍奉先帝,天下所知.萬代之後,後世對陛下會怎麼評論呢!”
褚遂良言畢叩頭言罪:“為臣逆忤陛下,罪當死!”並解下官帽放下手中官笏,請求高宗把他放歸田裡。 由於戳到高宗的痛處,李治大怒,命衛士把老頭子拉出去。 武昭儀也在殿后大叫:“何不撲殺這個鄉巴佬!”長孫無忌此時喊道:“遂良受先帝顧命,有罪不可加刑。 ”同去的于志寧一直低頭不語,大氣不敢喘一口。
得勢小人許敬宗趁機在上朝時對百官宣言:“田舍翁多收十斛麥,尚欲易婦;何況天子欲立皇后,關眾人屁事而妄生異議!”不久， 李治下詔稱王皇后、蕭淑妃謀行鴆毒,廢為庶人， 並立武昭儀為皇后。 從此， 高宗對長孫無忌不再信任,武皇后對他更是恨之入骨,但她摸不准長孫家族的勢力和底細,暫時不敢動他。
西元659年(高宗顯慶四年),一直對長孫無忌懷恨在心的許敬宗借一起朋黨案件,把長孫無忌牽扯進去,誣稱他構陷忠臣,伺機謀反。 高宗起初聞言還真吃了一驚,流淚說:“我家不幸,親戚間屢有如此事發生,往年高陽公主與房遺愛謀反,現在元舅又幹這事,使朕愧對天下人!如果事情屬實,怎麼處理?”許敬宗答道:“房遺愛乳臭未乾,與一女子謀反,能成什麼大事!長孫無忌與先帝一起謀取天下,為宰相三十年,天下畏其威名。
這許敬宗猜到他心裡的難處，立即說:“漢朝薄昭,也是漢文帝的舅舅,也有擁立之功。薄昭僅僅犯了殺人之罪,文帝就讓朝臣們身穿孝服齊坐于薄昭家門口哭吊活人,逼得薄昭自殺,至今天下以漢文帝為明主。現在,長孫無忌忘兩朝大恩,謀移社稷,其罪與薄昭不可同年而語啊。他是司馬懿、王莽一類人,陛下稍加猶豫,後悔無及!”高宗最後竟不加親自審問,就下詔削奪長孫無忌太尉封號及封邑,流放黔州。不久,許敬宗又派人到黔州重審長孫無忌謀反案,到州後逼令無忌自縊而死,並抄沒家產,子孫長流嶺外荒野之地。
這許敬宗猜到他心裡的難處，立即說:“漢朝薄昭,也是漢文帝的舅舅,也有擁立之功。薄昭僅僅犯了殺人之罪,文帝就讓朝臣們身穿孝服齊坐于薄昭家門口哭吊活人,逼得薄昭自殺,至今天下以漢文帝為明主。現在,長孫無忌忘兩朝大恩,謀移社稷,其罪與薄昭不可同年而語啊。他是司馬懿、王莽一類人,陛下稍加猶豫,後悔無及!”高宗最後竟不加親自審問,就下詔削奪長孫無忌太尉封號及封邑,流放黔州。不久,許敬宗又派人到黔州重審長孫無忌謀反案,到州後逼令無忌自縊而死,並抄沒家產,子孫長流嶺外荒野之地。