劉文英
作者單位：四川省醫學科學院/四川省人民醫院， 電子科技大學醫學院， 兒童醫學中心小兒外科（四川省成都市， 610072），
Email: wenyingl@126.com
DOI: 10. 3969/j. issn.1671-6353. 2017. 01. 001.
先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是由於胚胎發育異常導致膈肌缺損， 致使腹腔臟器疝入胸腔， 從而引起一系列病理生理變化的一種先天性疾病。 據近年文獻報導， CDH發病率約為1/2 500 ～ 3 000， 若包括死產嬰兒在內， 發病率接近1 / 2 000， 一般左側多於右側， 左右側發病比例約為6 : 1， 雙側較少見， 約占2%。 合併其他畸形的發生率為30% ~ 70%， 其中心血管畸形(27.5%)， 泌尿生殖系統畸形(17.7%)， 骨骼肌肉系統畸形(15.7%)， 中樞神經系統畸形(9.8%)。 儘管臨床醫生對CDH患兒採取積極對症支援及外科手術治療， 但全球多個醫療中心資料顯示， CDH死亡率仍高達20% ~ 60%。 膈肌缺損是CDH的基礎病理特徵， 合併肺發育不良及持續肺動脈高壓是患兒存活率不能改善的根本原因， 伴隨其他系統發育畸形更是加重了患兒病情。
產前應用B超等手段檢測CDH解剖異常及肺發育情況，
肺發育不良的程度是決定CDH預後的最重要因素， 出生前對肺發育進行評估有重要意義。
產前診斷水準的提高極大程度上為產前治療改善胎兒肺發育提供了可能。 產前應用糖皮質激素被證實可以促進胎肺組織的DNA和蛋白質合成， 提高肺組織順應性和減小其腺泡內血管壁的厚度， 促進血管生成等。 但其也可能導致孕婦血糖升高和母兒免疫力降低等不良影響。 甲狀腺激素對促進膈肌發育有一定效果，但作用機制尚不清楚，可能存在對內分泌系統的干擾等問題。國外研究者曾試行的胎兒外科手術或胎兒宮內支氣管結紮術（FTO）可以促進組織伸展，改善肺發育不良，但也可因手術刺激而早產，也有文獻報導行胎兒鏡下腔內氣管阻塞術（fetal endoscopic tracheal occlusion，FETO），但其遠期存活率並未得到顯著提高。作者在動物模型基礎上採用漢防己甲素進行產前干預也取得了明顯的效果，但還有待於獲得更多臨床使用的證據支持。因此目前能真正用於臨床的產前治療方法較少，選擇也有限，尚處於探索之中。
3產後治療CDH患兒出生後治療主要是通過外科手術使疝入胸腔的腹內臟器復位並修補膈肌缺損。過去對出生後的CDH患兒一般採取急診手術處理，隨著臨床經驗的積累，外科醫生們已經逐漸認識到，急診手術並不能提高患兒存活率，尤其對於重症隔疝，患兒病情甚至可由術後的短暫改善迅速轉為惡化，其主要原因是肺嚴重發育不良仍然存在。由於肺的發育主要在出生前完成（90%），出生後繼續發育的潛力不大（主要是肺泡容積長大，數量並不能增加），因此手術對於已經形成的肺發育不良改善作用較小，尤其對重症CDH患兒存活率無明顯提高。目前認為在呼吸迴圈功能改善之前行急診手術，反而會進一步降低患兒發育不良肺的順應性，加重肺功能損害，而適當延後手術時機，術前積極改善呼吸迴圈功能，特別強調術前控制肺動脈高壓，避免其對發育不良的呼吸系統造成氣壓損傷，待其穩定後再擇（限）期手術，加強手術後管理，可以更加有效地提高患兒存活率, 該觀點已基本成為共識。
微創外科的發展使手術方式發生了更大的改變。胸、腹腔鏡的應用使患兒術後恢復更快，短期效果較好，但遠期生存率是否有明顯提升，尚缺乏長期隨訪研究來證實。如何選擇更合理的手術方式是長期受到爭議的問題。一般認為對病情穩定、無嚴重肺發育不良及肺動脈高壓的嬰幼兒患者可行胸腔鏡下膈疝修補術；而對於膈肌缺損不大，術前評估還納腹腔內臟無明顯困難者，可行腹腔鏡手術。一般而言，手術的創新需遵循以下基本原則： ①術前正確處理膈肌發育不全；②改進微創技術；③選擇最佳的手術時機；④對膈肌替代材料的認識和創新，包括人工補片材料、皮瓣技術和組織工程等。
有研究發現在CDH患兒圍手術期採用一氧化氮（NO）吸入、氮氣加速系統（NOS）、高頻通氣（HFV）、體外模式氧合（ECMO）、肺泡表面活性物質（PS）等輔助方法，不同程度地提高了治療效果，但又發現這些治療方法也存在明顯不足，甚至產生副作用。近年來有研究發現產前應用西地那非（磷酸二酯酶-5抑制劑）可能對CDH患兒肺血管擴張有益，但西地那非口服製劑可能會受到餵養延遲或不耐受的限制，還需要評估西地那非靜脈注射對心、腦、肺功能的影響，其對CDH患兒肺功能的改善作用可能與改善氧合有關，但具體作用機制仍需要大量動物實驗和臨床研究來確定。
對於嚴重肺發育不良，最根本的處理方法是行肺移植手術，但由於小兒手術難度大、供體不足，以及資源、費用、倫理等問題，對CDH患兒進行肺移植治療的病例並不多見，因此用肺移植手術來治療CDH合併嚴重肺發育不良，目前還處於理論構想階段，有待於進一步努力去實現。
4胎兒外科的應用及現狀上世紀60年代國外有學者提出胎兒外科的概念：即對懷孕的母親進行侵入性手術治療胎兒各類先天性疾病，這也包括宮內膈肌修補術治療先天性膈疝，FETO的原理是阻塞胎兒氣管以阻止肺內液體的流失，從而誘發肺組織拉伸，反過來以氣管、支氣管以及肺血管生長的形式來促進胎肺發育。但手術風險大，有報導術後長期隨訪結果顯示遠期存活率較產後治療並沒有明顯的提高，還涉及倫理等其他諸多問題，因此開展範圍較小，手術指標也有很大爭議，僅歐美少數幾個發達國家有所嘗試，2015年中央電視臺有報導了國內（武漢同濟醫院）用胎兒外科手術治療先天性膈疝的初步嘗試。但我國胎兒外科仍處於起步階段，面臨許多有待解決的技術及倫理等問題，還需要進一步研究和積累經驗。
由於胎兒外科理念與實踐面臨諸多問題和挑戰，在此基礎上又衍生出了產時、產房外科的理念。產時外科是指在保持胎兒胎盤迴圈的同時對胎兒進行氣管插管或行胎兒手術，認為這樣可以增強患兒在手術及麻醉中的抵抗力。但研究發現產時行開放膈肌修補術僅在輕、中度CDH預後較好，重度CDH合併嚴重肺發育不良的胎兒預後並沒有得到明顯改善，且不宜行產時手術。而產房外科是指在分娩後(包括剖宮產)即對畸形患兒立即在產房內進行早期手術干預。但這同樣面臨上述類似問題，仍有待更多探索和總結。產時、產房外科理想的工作條件是由產科與新生兒外科等多學科醫師組成團體聯合工作，這樣也許可以克服困難，提高手術治療的成功率。
總的說來，在先天性膈疝治療方面，微創的趨勢（腹腔鏡及胸腔鏡的應用、機器人）、胎兒外科及產時外科的運用探索以及對肺發育的處理（研究新的有效的產前干預方法），是目前爭取提高CDH患兒遠期存活率和生存品質的主要方向。而對肺發育不良的處理仍是臨床治療CDH的瓶頸，探索致畸因素及誘發機制，尋找積極有效的方法處理患兒合併的肺發育不良與肺動脈高壓，爭取在出生前干預以改善肺發育，將是CDH基礎與臨床研究的重點及預防與治療的重要突破口之一。
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甲狀腺激素對促進膈肌發育有一定效果，但作用機制尚不清楚，可能存在對內分泌系統的干擾等問題。國外研究者曾試行的胎兒外科手術或胎兒宮內支氣管結紮術（FTO）可以促進組織伸展，改善肺發育不良，但也可因手術刺激而早產，也有文獻報導行胎兒鏡下腔內氣管阻塞術（fetal endoscopic tracheal occlusion，FETO），但其遠期存活率並未得到顯著提高。作者在動物模型基礎上採用漢防己甲素進行產前干預也取得了明顯的效果，但還有待於獲得更多臨床使用的證據支持。因此目前能真正用於臨床的產前治療方法較少，選擇也有限，尚處於探索之中。3產後治療CDH患兒出生後治療主要是通過外科手術使疝入胸腔的腹內臟器復位並修補膈肌缺損。過去對出生後的CDH患兒一般採取急診手術處理，隨著臨床經驗的積累，外科醫生們已經逐漸認識到，急診手術並不能提高患兒存活率，尤其對於重症隔疝，患兒病情甚至可由術後的短暫改善迅速轉為惡化，其主要原因是肺嚴重發育不良仍然存在。由於肺的發育主要在出生前完成（90%），出生後繼續發育的潛力不大（主要是肺泡容積長大，數量並不能增加），因此手術對於已經形成的肺發育不良改善作用較小，尤其對重症CDH患兒存活率無明顯提高。目前認為在呼吸迴圈功能改善之前行急診手術，反而會進一步降低患兒發育不良肺的順應性，加重肺功能損害，而適當延後手術時機，術前積極改善呼吸迴圈功能，特別強調術前控制肺動脈高壓，避免其對發育不良的呼吸系統造成氣壓損傷，待其穩定後再擇（限）期手術，加強手術後管理，可以更加有效地提高患兒存活率, 該觀點已基本成為共識。
微創外科的發展使手術方式發生了更大的改變。胸、腹腔鏡的應用使患兒術後恢復更快，短期效果較好，但遠期生存率是否有明顯提升，尚缺乏長期隨訪研究來證實。如何選擇更合理的手術方式是長期受到爭議的問題。一般認為對病情穩定、無嚴重肺發育不良及肺動脈高壓的嬰幼兒患者可行胸腔鏡下膈疝修補術；而對於膈肌缺損不大，術前評估還納腹腔內臟無明顯困難者，可行腹腔鏡手術。一般而言，手術的創新需遵循以下基本原則： ①術前正確處理膈肌發育不全；②改進微創技術；③選擇最佳的手術時機；④對膈肌替代材料的認識和創新，包括人工補片材料、皮瓣技術和組織工程等。
有研究發現在CDH患兒圍手術期採用一氧化氮（NO）吸入、氮氣加速系統（NOS）、高頻通氣（HFV）、體外模式氧合（ECMO）、肺泡表面活性物質（PS）等輔助方法，不同程度地提高了治療效果，但又發現這些治療方法也存在明顯不足，甚至產生副作用。近年來有研究發現產前應用西地那非（磷酸二酯酶-5抑制劑）可能對CDH患兒肺血管擴張有益，但西地那非口服製劑可能會受到餵養延遲或不耐受的限制，還需要評估西地那非靜脈注射對心、腦、肺功能的影響，其對CDH患兒肺功能的改善作用可能與改善氧合有關，但具體作用機制仍需要大量動物實驗和臨床研究來確定。
對於嚴重肺發育不良，最根本的處理方法是行肺移植手術，但由於小兒手術難度大、供體不足，以及資源、費用、倫理等問題，對CDH患兒進行肺移植治療的病例並不多見，因此用肺移植手術來治療CDH合併嚴重肺發育不良，目前還處於理論構想階段，有待於進一步努力去實現。
4胎兒外科的應用及現狀上世紀60年代國外有學者提出胎兒外科的概念：即對懷孕的母親進行侵入性手術治療胎兒各類先天性疾病，這也包括宮內膈肌修補術治療先天性膈疝，FETO的原理是阻塞胎兒氣管以阻止肺內液體的流失，從而誘發肺組織拉伸，反過來以氣管、支氣管以及肺血管生長的形式來促進胎肺發育。但手術風險大，有報導術後長期隨訪結果顯示遠期存活率較產後治療並沒有明顯的提高，還涉及倫理等其他諸多問題，因此開展範圍較小，手術指標也有很大爭議，僅歐美少數幾個發達國家有所嘗試，2015年中央電視臺有報導了國內（武漢同濟醫院）用胎兒外科手術治療先天性膈疝的初步嘗試。但我國胎兒外科仍處於起步階段，面臨許多有待解決的技術及倫理等問題，還需要進一步研究和積累經驗。
由於胎兒外科理念與實踐面臨諸多問題和挑戰，在此基礎上又衍生出了產時、產房外科的理念。產時外科是指在保持胎兒胎盤迴圈的同時對胎兒進行氣管插管或行胎兒手術，認為這樣可以增強患兒在手術及麻醉中的抵抗力。但研究發現產時行開放膈肌修補術僅在輕、中度CDH預後較好，重度CDH合併嚴重肺發育不良的胎兒預後並沒有得到明顯改善，且不宜行產時手術。而產房外科是指在分娩後(包括剖宮產)即對畸形患兒立即在產房內進行早期手術干預。但這同樣面臨上述類似問題，仍有待更多探索和總結。產時、產房外科理想的工作條件是由產科與新生兒外科等多學科醫師組成團體聯合工作，這樣也許可以克服困難，提高手術治療的成功率。
總的說來，在先天性膈疝治療方面，微創的趨勢（腹腔鏡及胸腔鏡的應用、機器人）、胎兒外科及產時外科的運用探索以及對肺發育的處理（研究新的有效的產前干預方法），是目前爭取提高CDH患兒遠期存活率和生存品質的主要方向。而對肺發育不良的處理仍是臨床治療CDH的瓶頸，探索致畸因素及誘發機制，尋找積極有效的方法處理患兒合併的肺發育不良與肺動脈高壓，爭取在出生前干預以改善肺發育，將是CDH基礎與臨床研究的重點及預防與治療的重要突破口之一。
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