記者 | 米莉莉 任藝
編輯 | 柳海霞
肖志堅
主任醫師， 教授， 博士生導師。 現任中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）副院長， 骨髓增生異常綜合征診療中心主任。 中華醫學會血液學分會、中國病理生理學會實驗血液學專業委員會和中國抗癌協會血液腫瘤分會委員， 《中華血液學雜誌》、《國際輸血及血液學雜誌》和《白血病·淋巴瘤》雜誌副主（總）編， Blood Review、Gene,Chromosomes and Cancer、Acta Haematologica等雜誌編委。 主攻研究方向為髓系腫瘤， 特別是骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性腫瘤的發病分子機制和臨床診治新策略。 “新世紀百千萬人才工程”國家級人選，
骨髓增生異常綜合征（MDS）是起源於造血幹細胞階段的血液系統惡性腫瘤， 它不是一種病， 而是一組疾病。 經過100多年的發展歷程， 醫學上對於MDS的認識從診斷、分型到治療均有了一系列的進展， 目前MDS的診療更趨於精細化， MDS迎來了精准診治的新時代。 本期， 中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）肖志堅教授將同我們一起追溯MDS的歷史沿革， 並從組學的臨床應用角度帶我們一起探索MDS的精准治療之路。
MDS之歷史沿革
對MDS的認識和研究經歷了較為漫長的過程， 肖志堅教授談到， 在20世紀， 相繼發現了兩種疾病——難治性貧血和白血病前期。
2001年， 世界衛生組織（WHO）根據世界範圍內大量的患者資料和對MDS病程的解讀， 在原來的FAB診斷分型的基礎上，
2016年， WHO在細化解釋和評價MDS形態學特徵， 及其與血細胞減少的關係， 並綜合MDS基因突變資訊， 對MDS診斷分型標準進行了再修訂。 新標準中依然肯定了細胞形態學在MDS診斷分型中的基石作用， 同時也做出許多重要的更新：
（1）擴大了MDS伴有單純5q-分型標準外延。 指出單純5q-或伴另一細胞遺傳學異常（非-7或7q-）歸為這種類型。
（2）基因突變用於診斷在2016版標準中得到了體現。 標準指出， MDS伴環形鐵粒幼紅細胞包括伴單系病態造血（SLD）和伴多系病態造血（MLD）兩個亞型， 環狀鐵粒幼紅細胞≥15%且有顯著紅系病態造血者可診斷為MDS。
（3）在1985年的FAB白血病分類中提出非紅系細胞計數的概念， 用於區分患者是MDS還是紅白血病， 2016年的標準取消了這一概念， 以前診斷為紅白血病的患者大部分應診斷為MDS或其他類型急性髓系白血病。
MDS之精准治療
在MDS的治療上， 肖志堅教授建議考慮兩個因素， 首先是疾病本身的因素， 即依據現有的MDS國際預後積分系統給出治療方案；其次是患者本身的情況， 如依據合併疾病的指數積分系統， 結合患者年齡、一般狀況等做出最佳的治療方案。 對於較低危組的MDS患者來講， 表現為無效造血， 需要用一些藥物改善骨髓的造血功能， 以提高血細胞計數。 對於較高危MDS患者來講， 主要是消滅MDS惡性克隆， 從而延長患者的總生存期。在年齡大、一般狀況較差的較低危組MDS患者的治療過程中，主要是通過造血刺激因數、血製品等進行最佳支持治療。而造血幹細胞移植主要適用于較高危組一般狀況較好、年齡在65歲以
下的患者。
另外，研究發現，MDS患者中存在表觀遺傳學異常，可以選擇表觀遺傳學治療的藥物，如去甲基化藥物，現在臨床常用的是地西他濱。地西他濱在中國臨床上的應用有6~7年歷史，其治療MDS總有效率為60%左右。總結臨床應用經驗，地西他濱至少用2個療程方可起效，4個療程才能達到最佳療效。但最近一項關於我國1000多例MDS患者的調查資料顯示，在地西他濱使用上，50%國內患者只使用1個療程，不到20%的患者用到4個療程；調查結果還顯示，僅有30%~40%患者採用標準劑量的“五天方案”，60%~70%患者應用其他方案，甚至其中有20%~30%患者採用自創隨意方案，嚴重影響了地西他濱藥效的發揮。因此，國內還需要規範該藥的合理使用。
在過去的兩年間，隨著基因測序技術在臨床中的應用，對MDS的治療也越來越精細化，比較典型的一個案例就是美國食品藥品管理局批准免疫調節藥物雷那度胺用於治療5q-骨髓增生異常綜合征，前期療效很好，但後期療效不理想，通過二代測序發現是由於P53基因突變導致產生了原發耐藥。所以，如果5q-綜合征患者存在P53基因異常，這類患者不適合以雷那度胺作為一線治療藥物。這一發現對臨床用藥具有指導性作用，避免了醫藥資源的浪費。
如何進一步提高表觀遺傳學治療藥物的療效？目前已經可以通過一些基因突變來預測療效。例如TET2和DNMT3A突變的一個積分系統可以用來預測表觀遺傳學藥物的療效，由此我們可以更精確地選擇適合這類藥物治療的患者。
MDS之血研所的貢獻
中國醫學科學院血液病醫院作為國內MDS認識和研究的先驅，為中國MDS的發展做出了一系列的貢獻。
1979年，郝玉書教授發表了一篇《白血病前期》的綜述，率先將“白血病前期”這一概念引入中國。隨後，郝玉書教授、楊崇禮教授組織了我國首次MDS研討會，向國內醫師介紹了國際上FAB對MDS診斷分型的相關知識。20世紀80年代，楊崇禮教授在天津市薊縣首先開展了MDS的流行病學調查。
2000年，肖志堅教授從郝玉書、楊崇禮兩位前輩手上接下了MDS建設的重任，迄今已經走過了17個春秋，他從細胞遺傳學方法的完善、流式細胞表型分析方法的建立、基因檢測技術的開展等方面進行了一系列的工作。主要包括：
（1）在國際上首次證實NPM1基因突變與MDS的發生有關，提出伴i（17q）和t（1;3）染色體異常的MDS應作為MDS的獨立亞型，設計制定了沙利度胺聯合環孢黴素治療低危MDS的新方案；
（2）在國內首次系統研究了我國髓系腫瘤發生的遺傳易感因素，找出了可預測MDS和急性髓系白血病高危發生人群的基因型；
（3）在國內率先進行我國急性髓系白血病和MDS的WHO分型研究；
（4）與美國黃剛教授合作，建立了一系列MDS的轉基因小鼠模型，為MDS的發病分子機制研究和新的靶向治療探尋奠定了基礎。
2001年，中國醫學科學院血液病醫院成為國內首家獲得MDS國際基金會“優秀中心”認證的單位，這代表了基金會對該單位在“擁有公認的細胞形態學專家進行品質控制”“具備優秀的細胞遺傳學和／或分子遺傳學檢測技術”“開展由機構審查委員會批准並正在進行MDS臨床試驗”等方面的肯定和評價。在中國醫學科學院血液病醫院的帶動下，目前國內已經先後發展了5家“優秀中心”認證單位，其他4家分別是上海市第六人民醫院、廣東省人民醫院、蘇州大學第一附屬醫院、浙江大學第一附屬醫院。希望以後通過這種“優秀中心”的認證工作，能夠帶動國內相關領域的發展。
中華醫學資訊導報
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從而延長患者的總生存期。在年齡大、一般狀況較差的較低危組MDS患者的治療過程中，主要是通過造血刺激因數、血製品等進行最佳支持治療。而造血幹細胞移植主要適用于較高危組一般狀況較好、年齡在65歲以下的患者。
另外，研究發現，MDS患者中存在表觀遺傳學異常，可以選擇表觀遺傳學治療的藥物，如去甲基化藥物，現在臨床常用的是地西他濱。地西他濱在中國臨床上的應用有6~7年歷史，其治療MDS總有效率為60%左右。總結臨床應用經驗，地西他濱至少用2個療程方可起效，4個療程才能達到最佳療效。但最近一項關於我國1000多例MDS患者的調查資料顯示，在地西他濱使用上，50%國內患者只使用1個療程，不到20%的患者用到4個療程；調查結果還顯示，僅有30%~40%患者採用標準劑量的“五天方案”，60%~70%患者應用其他方案，甚至其中有20%~30%患者採用自創隨意方案，嚴重影響了地西他濱藥效的發揮。因此，國內還需要規範該藥的合理使用。
在過去的兩年間，隨著基因測序技術在臨床中的應用，對MDS的治療也越來越精細化，比較典型的一個案例就是美國食品藥品管理局批准免疫調節藥物雷那度胺用於治療5q-骨髓增生異常綜合征，前期療效很好，但後期療效不理想，通過二代測序發現是由於P53基因突變導致產生了原發耐藥。所以，如果5q-綜合征患者存在P53基因異常，這類患者不適合以雷那度胺作為一線治療藥物。這一發現對臨床用藥具有指導性作用，避免了醫藥資源的浪費。
如何進一步提高表觀遺傳學治療藥物的療效？目前已經可以通過一些基因突變來預測療效。例如TET2和DNMT3A突變的一個積分系統可以用來預測表觀遺傳學藥物的療效，由此我們可以更精確地選擇適合這類藥物治療的患者。
MDS之血研所的貢獻
中國醫學科學院血液病醫院作為國內MDS認識和研究的先驅，為中國MDS的發展做出了一系列的貢獻。
1979年，郝玉書教授發表了一篇《白血病前期》的綜述，率先將“白血病前期”這一概念引入中國。隨後，郝玉書教授、楊崇禮教授組織了我國首次MDS研討會，向國內醫師介紹了國際上FAB對MDS診斷分型的相關知識。20世紀80年代，楊崇禮教授在天津市薊縣首先開展了MDS的流行病學調查。
2000年，肖志堅教授從郝玉書、楊崇禮兩位前輩手上接下了MDS建設的重任，迄今已經走過了17個春秋，他從細胞遺傳學方法的完善、流式細胞表型分析方法的建立、基因檢測技術的開展等方面進行了一系列的工作。主要包括：
（1）在國際上首次證實NPM1基因突變與MDS的發生有關，提出伴i（17q）和t（1;3）染色體異常的MDS應作為MDS的獨立亞型，設計制定了沙利度胺聯合環孢黴素治療低危MDS的新方案；
（2）在國內首次系統研究了我國髓系腫瘤發生的遺傳易感因素，找出了可預測MDS和急性髓系白血病高危發生人群的基因型；
（3）在國內率先進行我國急性髓系白血病和MDS的WHO分型研究；
（4）與美國黃剛教授合作，建立了一系列MDS的轉基因小鼠模型，為MDS的發病分子機制研究和新的靶向治療探尋奠定了基礎。
2001年，中國醫學科學院血液病醫院成為國內首家獲得MDS國際基金會“優秀中心”認證的單位，這代表了基金會對該單位在“擁有公認的細胞形態學專家進行品質控制”“具備優秀的細胞遺傳學和／或分子遺傳學檢測技術”“開展由機構審查委員會批准並正在進行MDS臨床試驗”等方面的肯定和評價。在中國醫學科學院血液病醫院的帶動下，目前國內已經先後發展了5家“優秀中心”認證單位，其他4家分別是上海市第六人民醫院、廣東省人民醫院、蘇州大學第一附屬醫院、浙江大學第一附屬醫院。希望以後通過這種“優秀中心”的認證工作，能夠帶動國內相關領域的發展。
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