在非小細胞肺癌的靶向治療中， ALK 基因一直處於比較重要的地位， 《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》和《CSCO 原發性肺癌診療指南》都推薦含腺癌成分的非小細胞肺癌（NSCLC）患者常規進行 ALK 基因檢測。
攜帶 ALK 基因融合的非小細胞肺癌患者可以從 ALK 抑制劑中獲益， 克唑替尼自 2011 年在美國上市後， 一直居於 ALK 基因融合陽性非小細胞肺癌一線治療的霸主地位。 二代 ALK 抑制劑色瑞替尼和阿雷替尼終於在 2017 年相繼成功突圍 ALK 陽性非小細胞肺癌一線治療的領地， 徹底改變了當前 ALK 陽性非小細胞肺癌的治療格局， 也帶給我們新的思考。
在 6 月 22 日更新的《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）版本中， 正式確立阿雷替尼為 ALK 陽性的非小細胞肺癌患者一線治療的地位（1 級推薦）， 而且推薦順序居然排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。
阿雷替尼、克唑替尼、色瑞替尼， 誰將更勝一籌？我們且來回顧一下歷史重要事件。
克唑替尼分別於 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批准， 用於 ALK 基因融合陽性晚期非小細胞肺癌患者的治療。 PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的非小細胞肺癌患者， 其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑 / 卡鉑聯合培美曲塞）。 相比於一線化療組， 克唑替尼組同樣顯示了較長的無進展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。
色瑞替尼於 2014 年被 FDA 批准， 用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌患者的治療。 2017 年 5 月底， FDA 批准色瑞替尼用於 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療。 FDA 的快速審批是基於 Ⅲ 期 ASCEND-4 臨床研究的結果， 該研究表明未接受過其他治療的病人接受色瑞替尼治療後的中位 PFS 為 16.6 個月，
阿雷替尼首先於 2014 年在日本上市， 用於 ALK 陽性的的晚期非小細胞肺癌患者的治療。 在 2015 年年底， 阿雷替尼被 FDA 批准用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌患者的治療。 在 2017 年 ASCO 會議上， 阿雷替尼閃耀登場， 大放光彩， 與克唑替尼一線治療的頭對頭的比較研究中， 全面碾壓了克唑替尼。 《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）版本， 正式確立阿雷替尼為 ALK 陽性的非小細胞肺癌患者一線治療的地位（證據等級 1），
儘管大多數患者最初受益于克唑替尼， 但腫瘤通常在治療後 1 年內再次進展。 目前較為明確的耐藥機制主要分為 2 大類：一是 ALK 本身的變化， ALK 基因擴增或者 ALK 激酶結構域的繼發耐藥位點；二是旁路途徑的啟動， 包括其他受體酪氨酸激酶的通路或細胞下游的信號通路。
此外血腦屏障的存在是不是克唑替尼的原發性耐藥機制一直備受關注， 約有 50% 的患者在接受克唑替尼治療期間會發生中樞神經系統進展。 二代或者三代 ALK 抑制一直在這些方面進行升級和改善。
不同 ALK 抑制劑一線治療療效對比
我們期待著新一代的 ALK 抑制劑可以為患者帶來更好的治療效果，