內容提要
美國FDA修改全身麻醉和鎮靜藥品說明書警示兒童用藥風險
英國MHRA警示孕期使用丙戊酸鈉可造成嬰兒發育障礙和出生缺陷
加拿大衛生部提示含碘造影劑可導致部分患者甲狀腺功能減退
美國FDA限制可待因和曲馬多在兒童和哺乳期婦女中的使用
2017年4月20日， 美國食品藥品管理局（FDA）發佈資訊， 限制將可待因和曲馬多用於12歲以下兒童患者， 也不建議哺乳期婦女使用含可待因和曲馬多的藥品。
背景資訊
可待因和曲馬多是阿片類的麻醉藥。 可待因用於治療輕中度疼痛， 也可用於減輕咳嗽， 通常聯合其他藥品（如對乙醯氨基酚）作為處方藥用於疼痛治療， 也常聯合其他藥品作為處方藥或非處方藥治療咳嗽和感冒。 曲馬多為處方藥， 僅獲批用於成人中重度疼痛治療。 但資料顯示， 儘管曲馬多未被批准用於兒童青少年， 仍然存在兒童和青少年用藥現象。
2013年初， FDA在可待因說明書中添加了黑框警告， 禁止對於任何年齡的兒童在扁桃體和/或腺樣體摘除手術後使用可待因進行疼痛治療。 2015年7月和2015年9月， FDA兩次發佈藥物安全通訊， 警告對於超快速代謝的兒童， 使用可待因和曲馬多存在發生嚴重呼吸問題的風險。 FDA持續評估此項風險， 並在2015年12月的FDA顧問委員會會議上討論了可待因相關的安全性問題。
資料匯總
FDA不良事件報告系統（FAERS）1969年至2015年5月的資料檢索結果顯示， 全球範圍內使用含可待因藥品的18歲以下兒童中， 確認了64例發生呼吸抑制的病例， 其中50例為12歲以下兒童。 報告病例使用最多的含可待因藥品為用於治療疼痛的對乙醯氨基酚和可待因複方製劑， 以及用於治療咳嗽和感冒的異丙嗪和可待因複方製劑（含或不含苯腎上腺素）。
FAERS 資料庫1969年至2016年3月期間的檢索結果顯示， 全球範圍內使用曲馬多的18歲以下兒童中， 確認了9例發生呼吸抑制的病例， 其中3人死亡。 除1名15歲患者使用曲馬多進行了多日治療外， 呼吸抑制均發生在給藥後的前24小時內。 3例死亡均發生於美國之外， 死亡患兒均小於6歲。 研究發現3例患者的曲馬多血清濃度均有升高。 這些患兒接受曲馬多治療的原因為扁桃體摘除術後疼痛、馬蹄內翻足術後疼痛以及發熱。 所有3例死亡患者均使用曲馬多口服液， 美國無該劑型。 1例法國的5歲兒童為CYP2D6超快速代謝型， 在行扁桃體摘除術後的當晚給予1劑曲馬多，
可待因及其活性代謝物嗎啡均可存在於母乳中。 文獻檢索發現大量哺乳期使用可待因後出現呼吸抑制和鎮靜的報告， 特別是CYP2D6超快速代謝基因型的母親， 並含有1例嬰兒死亡報告。在該例死亡報告中，嬰兒母親為CYP2D6超快速代謝型，有可能因母乳中含較高濃度的嗎啡而導致嬰兒死亡。在比較母乳餵養嬰兒嗜睡情況的研究中，母親使用可待因和對乙醯氨基酚複方製劑與單用對乙醯氨基酚相比，複方製劑組的嗜睡者更多。這些嬰兒的母親部分為CYP2D6超快速代謝者。可待因超快速代謝的母親可達到高於預期的血清嗎啡濃度，並可能會使母乳中嗎啡的濃度升高，危及嬰兒。對於可待因正常代謝的女性，乳汁中分泌的可待因含量較低且具有劑量依賴性。根據妊娠和哺乳期用藥指南，曲馬多及其藥理活性代謝物（O-去甲基曲馬多）均可通過乳汁分泌。100mg劑量的平均絕對生物利用度為75%。因此，攝入推薦劑量的藥物後在乳汁中產生的藥物量可能超過上述報導。該暴露對哺乳期嬰兒的影響尚不詳。
監管措施
基於上述評估，FDA對所有含可待因和曲馬多的處方藥說明書進行了修訂。除2013年限制18歲以下兒童使用可待因治療扁桃體和/或腺樣體摘除手術的疼痛外，現補充以下內容：
（1）在含可待因和曲馬多的藥品說明書中增加“使用禁忌”（最嚴重的警告）。禁止可待因用於12歲以下兒童的疼痛或咳嗽治療，禁止曲馬多用於12歲以下兒童的疼痛治療。
（2）在曲馬多說明書中增加新的使用禁忌，禁止18歲以下兒童使用本品治療扁桃體和/或腺樣體摘除手術後的疼痛。
（3）在可待因和曲馬多的藥品說明書中增加新的警告，不建議存在可能會增加嚴重呼吸問題風險的肥胖或阻塞性睡眠呼吸暫停或嚴重肺部疾病的12~18歲青少年使用該類藥品。
（4）由於存在可能導致母乳餵養的嬰兒發生嚴重不良反應的風險，強烈警告哺乳期婦女不得服用含可待因或曲馬多的藥品，可導致的不良反應包括過度嗜睡、哺乳困難或可能導致嚴重呼吸問題甚至引起死亡。
FDA將繼續監測此項安全性問題，並考慮在某些州對市售的可待因非處方藥產品採取額外的監管措施。FDA正在考慮舉行顧問委員會會議，以討論向兒童開具含可待因的阿片類咳嗽和感冒藥治療咳嗽的作用。
FDA提醒監護人和患者，應當閱讀處方藥瓶上的標籤資訊，以查看是否含有可待因或曲馬多。也可以詢問孩子的保健醫師或藥劑師。對於通過母乳暴露於可待因或曲馬多的嬰兒或正在服用這些藥物的任何年齡兒童，應密切監測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、比平時嗜睡、哺乳困難或疲軟等有關呼吸問題的症狀。如果發現上述症狀，應停止給藥並立即急診就醫。
FDA提醒醫務人員，應知曉FDA僅批准曲馬多和單一成分的可待因藥品用於成人患者。對於12歲以下兒童及18歲以下青少年，應考慮使用非處方藥或FDA批准的其他處方藥來治療咳嗽和疼痛，特別是對於伴有遺傳因素、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停或其他呼吸問題的患者。（美國FDA網站）
美國FDA修改全身麻醉和鎮靜藥品說明書警示兒童用藥風險
2017年4月27日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發佈公告，批准全身麻醉和鎮靜藥品的說明書變更，警示3歲以下兒童的使用風險。修改內容包括：
1.增加新的警告資訊，提示長時間或在多次手術或操作中暴露於這些藥品可能會對3歲以下兒童的大腦發育產生不良影響。
2.在“孕婦和兒童用藥”部分增加以下資訊：動物實驗發現，動物幼崽和妊娠動物暴露於全身麻醉和鎮靜藥品3小時以上，會導致處於發育狀態的大腦丟失大量神經細胞，這一現象將對幼崽的行為或學習產生長期的不良影響。
全身麻醉和鎮靜藥品對需要接受手術或其他致痛性或應激性操作的患者（包括幼兒和孕婦）必不可少。在美國，孕晚期婦女僅在臨床必需時，才進行全身麻醉手術，且手術時長極少超過3小時。美國FDA建議，孕婦儘量不要推遲或取消必要的手術或操作，否則可能會對自身及其嬰兒造成不良影響。同樣，3歲以下兒童也儘量不要推遲或取消必要的手術或操作。但在醫療情況允許的前提下，擇期手術可以適當延遲。
患兒父母、看護人員以及孕婦如果對全身麻醉和鎮靜藥品有任何疑問或顧慮，需及時諮詢醫務人員。醫務人員應持續按照規程解答患者諮詢，包括與患者討論需要使用全身麻醉和鎮靜藥品的手術或操作的獲益和風險。美國FDA將持續監測上述藥品在兒童中的使用情況。（美國FDA網站）
英國MHRA警示孕期使用丙戊酸鈉可造成嬰兒發育障礙和出生缺陷
2017年4月24日，英國藥品和醫療產品管理局（MHRA）發佈資訊，警示女性孕期使用含丙戊酸鈉藥品可造成嬰兒發育障礙和出生缺陷。
胎兒宮內暴露於含丙戊酸鈉藥品（例如丙戊酸鈉或雙丙戊酸鈉），發生發育障礙和先天畸形的風險非常高。資料顯示，孕期使用過含丙戊酸鈉藥品的女性所分娩的嬰兒存在30-40%的發育殘疾風險和10%的出生缺陷風險。MHRA於2015年1月和2016年2月已發佈了有關此項風險嚴重程度及需要採取的措施的醫務人員溝通資訊，但有證據顯示，五分之一的用藥女性仍不瞭解該風險。來自臨床實踐研究資料庫的證據也表明，雖然近年來含丙戊酸鈉藥品的處方率逐漸下降，但尚未產生顯著效果。2017年4月6日，英國國民醫療服務系統（NHS）和MHRA發出患者安全性警示，進一步強調含丙戊酸鈉藥品對胎兒的風險，提高對女性患者的用藥安全支持，並要求所有相關機構對使用含丙戊酸鈉藥品的女性進行系統識別。蘇格蘭、威爾士及北愛爾蘭採取了同步措施。
MHRA對醫務人員的風險提示如下：
1.除非其他治療無效或不耐受，否則不能為癲癇或雙相情感障礙的女性處方含丙戊酸鈉藥品；偏頭痛不是獲批適應症。
2.確保使用含丙戊酸鈉藥品的女性瞭解孕期用藥其子女存在30-40%的神經發育障礙風險和10%的出生缺陷風險，並確保其採取了有效的避孕措施。
3.處於育齡期和近育齡期的女性癲癇或雙相情感障礙患者使用含丙戊酸鈉藥品，必須由該治療領域的專家開具處方並指導用藥。
2017年3月，歐洲藥物警戒風險評估委員會（PRAC）啟動了一項新的審查，調查含丙戊酸鈉藥品在育齡期和近育齡期女性中的使用情況。鑒於此類藥品導致嬰兒發育障礙和出生缺陷的風險極高，且證據顯示持續存在妊娠期用藥現象，PRAC將考慮是否有必要採取進一步的限制措施。該項審查還將檢查監管措施的有效性，以促進患者風險認知水準的提高並減少該類藥品在危險人群中的使用。歐洲藥品管理局（EMA）將於2017年底就此舉行公開聽證會。（MHRA網站）
加拿大衛生部提示含碘造影劑可導致部分患者甲狀腺功能減退
2017年4月24日，加拿大衛生部發佈安全性評估資訊，提示含碘造影劑（ICM）存在導致部分患者發生甲狀腺功能減退（甲狀腺激素生成減少）的潛在風險。
ICM為醫用成像染料，用於觀察身體不同部位的內部結構。本次評估包括在加拿大上市的以下產品：Gastrografin（泛影葡胺）、Ultravist（優維顯）、Sinografin、Isovue、Cholografin、Meglumine（葡甲胺）、Telebrix、Optiray（安射力）、Conray、Visipaque（威視派克）和Omnipaque（歐乃派克）。其中，泛影葡胺於1978年首次在加拿大上市。
本次評估分析了全球範圍內23例使用ICM後發生甲狀腺功能減退的不良反應報告，其中10例被認為與ICM使用有關。在這10例中，3例痊癒，2例未痊癒，另外5例未提供預後資訊。其餘13例資訊不足，無法確定ICM是否在甲狀腺功能減退中發揮了作用。23例報告涵蓋了所有年齡組的患者，但在被認為與ICM使用相關的10例中，有6例為小於1歲的嬰兒。
本次評估還對已發表的科學文獻進行了分析。文獻表明ICM暴露可能導致敏感人群（如嬰兒、老年人和具有基礎甲狀腺疾病的患者）發生甲狀腺功能減退，顯示ICM使用和甲狀腺功能減退潛在風險之間存在關聯。有研究提及成年患者發生該不良反應，但大多數研究報告的病例為嬰兒。另有研究顯示，嬰兒注射ICM後發生的甲狀腺功能減退若未得到治療，可能導致終身副作用，包括重度生長發育遲緩和精神發育遲緩。
加拿大衛生部尚未在本國境內收到任何有關ICM使用和甲狀腺功能減退的報告，已有一家生產企業建議將ICM使用可導致短暫性或永久性甲狀腺激素生成減少的潛在風險納入其產品的安全性資訊中。本次評估結果顯示，部分患者（大多數為嬰兒）使用ICM具有導致甲狀腺功能減退的罕見潛在風險。加拿大衛生部正與生產企業合作，更新所有ICM產品的安全性資訊，以告知患者此風險。另外，加拿大衛生部將發佈風險通訊，進一步告知醫務人員並建議在嬰兒使用ICM後對其甲狀腺功能進行監測。（加拿大衛生部網站）
並含有1例嬰兒死亡報告。在該例死亡報告中，嬰兒母親為CYP2D6超快速代謝型，有可能因母乳中含較高濃度的嗎啡而導致嬰兒死亡。在比較母乳餵養嬰兒嗜睡情況的研究中，母親使用可待因和對乙醯氨基酚複方製劑與單用對乙醯氨基酚相比，複方製劑組的嗜睡者更多。這些嬰兒的母親部分為CYP2D6超快速代謝者。可待因超快速代謝的母親可達到高於預期的血清嗎啡濃度，並可能會使母乳中嗎啡的濃度升高，危及嬰兒。對於可待因正常代謝的女性，乳汁中分泌的可待因含量較低且具有劑量依賴性。根據妊娠和哺乳期用藥指南，曲馬多及其藥理活性代謝物（O-去甲基曲馬多）均可通過乳汁分泌。100mg劑量的平均絕對生物利用度為75%。因此，攝入推薦劑量的藥物後在乳汁中產生的藥物量可能超過上述報導。該暴露對哺乳期嬰兒的影響尚不詳。監管措施
基於上述評估，FDA對所有含可待因和曲馬多的處方藥說明書進行了修訂。除2013年限制18歲以下兒童使用可待因治療扁桃體和/或腺樣體摘除手術的疼痛外，現補充以下內容：
（1）在含可待因和曲馬多的藥品說明書中增加“使用禁忌”（最嚴重的警告）。禁止可待因用於12歲以下兒童的疼痛或咳嗽治療，禁止曲馬多用於12歲以下兒童的疼痛治療。
（2）在曲馬多說明書中增加新的使用禁忌，禁止18歲以下兒童使用本品治療扁桃體和/或腺樣體摘除手術後的疼痛。
（3）在可待因和曲馬多的藥品說明書中增加新的警告，不建議存在可能會增加嚴重呼吸問題風險的肥胖或阻塞性睡眠呼吸暫停或嚴重肺部疾病的12~18歲青少年使用該類藥品。
（4）由於存在可能導致母乳餵養的嬰兒發生嚴重不良反應的風險，強烈警告哺乳期婦女不得服用含可待因或曲馬多的藥品，可導致的不良反應包括過度嗜睡、哺乳困難或可能導致嚴重呼吸問題甚至引起死亡。
FDA將繼續監測此項安全性問題，並考慮在某些州對市售的可待因非處方藥產品採取額外的監管措施。FDA正在考慮舉行顧問委員會會議，以討論向兒童開具含可待因的阿片類咳嗽和感冒藥治療咳嗽的作用。
FDA提醒監護人和患者，應當閱讀處方藥瓶上的標籤資訊，以查看是否含有可待因或曲馬多。也可以詢問孩子的保健醫師或藥劑師。對於通過母乳暴露於可待因或曲馬多的嬰兒或正在服用這些藥物的任何年齡兒童，應密切監測呼吸緩慢或表淺、呼吸困難或嘈雜、比平時嗜睡、哺乳困難或疲軟等有關呼吸問題的症狀。如果發現上述症狀，應停止給藥並立即急診就醫。
FDA提醒醫務人員，應知曉FDA僅批准曲馬多和單一成分的可待因藥品用於成人患者。對於12歲以下兒童及18歲以下青少年，應考慮使用非處方藥或FDA批准的其他處方藥來治療咳嗽和疼痛，特別是對於伴有遺傳因素、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停或其他呼吸問題的患者。（美國FDA網站）
美國FDA修改全身麻醉和鎮靜藥品說明書警示兒童用藥風險
2017年4月27日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發佈公告，批准全身麻醉和鎮靜藥品的說明書變更，警示3歲以下兒童的使用風險。修改內容包括：
1.增加新的警告資訊，提示長時間或在多次手術或操作中暴露於這些藥品可能會對3歲以下兒童的大腦發育產生不良影響。
2.在“孕婦和兒童用藥”部分增加以下資訊：動物實驗發現，動物幼崽和妊娠動物暴露於全身麻醉和鎮靜藥品3小時以上，會導致處於發育狀態的大腦丟失大量神經細胞，這一現象將對幼崽的行為或學習產生長期的不良影響。
全身麻醉和鎮靜藥品對需要接受手術或其他致痛性或應激性操作的患者（包括幼兒和孕婦）必不可少。在美國，孕晚期婦女僅在臨床必需時，才進行全身麻醉手術，且手術時長極少超過3小時。美國FDA建議，孕婦儘量不要推遲或取消必要的手術或操作，否則可能會對自身及其嬰兒造成不良影響。同樣，3歲以下兒童也儘量不要推遲或取消必要的手術或操作。但在醫療情況允許的前提下，擇期手術可以適當延遲。
患兒父母、看護人員以及孕婦如果對全身麻醉和鎮靜藥品有任何疑問或顧慮，需及時諮詢醫務人員。醫務人員應持續按照規程解答患者諮詢，包括與患者討論需要使用全身麻醉和鎮靜藥品的手術或操作的獲益和風險。美國FDA將持續監測上述藥品在兒童中的使用情況。（美國FDA網站）
英國MHRA警示孕期使用丙戊酸鈉可造成嬰兒發育障礙和出生缺陷
2017年4月24日，英國藥品和醫療產品管理局（MHRA）發佈資訊，警示女性孕期使用含丙戊酸鈉藥品可造成嬰兒發育障礙和出生缺陷。
胎兒宮內暴露於含丙戊酸鈉藥品（例如丙戊酸鈉或雙丙戊酸鈉），發生發育障礙和先天畸形的風險非常高。資料顯示，孕期使用過含丙戊酸鈉藥品的女性所分娩的嬰兒存在30-40%的發育殘疾風險和10%的出生缺陷風險。MHRA於2015年1月和2016年2月已發佈了有關此項風險嚴重程度及需要採取的措施的醫務人員溝通資訊，但有證據顯示，五分之一的用藥女性仍不瞭解該風險。來自臨床實踐研究資料庫的證據也表明，雖然近年來含丙戊酸鈉藥品的處方率逐漸下降，但尚未產生顯著效果。2017年4月6日，英國國民醫療服務系統（NHS）和MHRA發出患者安全性警示，進一步強調含丙戊酸鈉藥品對胎兒的風險，提高對女性患者的用藥安全支持，並要求所有相關機構對使用含丙戊酸鈉藥品的女性進行系統識別。蘇格蘭、威爾士及北愛爾蘭採取了同步措施。
MHRA對醫務人員的風險提示如下：
1.除非其他治療無效或不耐受，否則不能為癲癇或雙相情感障礙的女性處方含丙戊酸鈉藥品；偏頭痛不是獲批適應症。
2.確保使用含丙戊酸鈉藥品的女性瞭解孕期用藥其子女存在30-40%的神經發育障礙風險和10%的出生缺陷風險，並確保其採取了有效的避孕措施。
3.處於育齡期和近育齡期的女性癲癇或雙相情感障礙患者使用含丙戊酸鈉藥品，必須由該治療領域的專家開具處方並指導用藥。
2017年3月，歐洲藥物警戒風險評估委員會（PRAC）啟動了一項新的審查，調查含丙戊酸鈉藥品在育齡期和近育齡期女性中的使用情況。鑒於此類藥品導致嬰兒發育障礙和出生缺陷的風險極高，且證據顯示持續存在妊娠期用藥現象，PRAC將考慮是否有必要採取進一步的限制措施。該項審查還將檢查監管措施的有效性，以促進患者風險認知水準的提高並減少該類藥品在危險人群中的使用。歐洲藥品管理局（EMA）將於2017年底就此舉行公開聽證會。（MHRA網站）
加拿大衛生部提示含碘造影劑可導致部分患者甲狀腺功能減退
2017年4月24日，加拿大衛生部發佈安全性評估資訊，提示含碘造影劑（ICM）存在導致部分患者發生甲狀腺功能減退（甲狀腺激素生成減少）的潛在風險。
ICM為醫用成像染料，用於觀察身體不同部位的內部結構。本次評估包括在加拿大上市的以下產品：Gastrografin（泛影葡胺）、Ultravist（優維顯）、Sinografin、Isovue、Cholografin、Meglumine（葡甲胺）、Telebrix、Optiray（安射力）、Conray、Visipaque（威視派克）和Omnipaque（歐乃派克）。其中，泛影葡胺於1978年首次在加拿大上市。
本次評估分析了全球範圍內23例使用ICM後發生甲狀腺功能減退的不良反應報告，其中10例被認為與ICM使用有關。在這10例中，3例痊癒，2例未痊癒，另外5例未提供預後資訊。其餘13例資訊不足，無法確定ICM是否在甲狀腺功能減退中發揮了作用。23例報告涵蓋了所有年齡組的患者，但在被認為與ICM使用相關的10例中，有6例為小於1歲的嬰兒。
本次評估還對已發表的科學文獻進行了分析。文獻表明ICM暴露可能導致敏感人群（如嬰兒、老年人和具有基礎甲狀腺疾病的患者）發生甲狀腺功能減退，顯示ICM使用和甲狀腺功能減退潛在風險之間存在關聯。有研究提及成年患者發生該不良反應，但大多數研究報告的病例為嬰兒。另有研究顯示，嬰兒注射ICM後發生的甲狀腺功能減退若未得到治療，可能導致終身副作用，包括重度生長發育遲緩和精神發育遲緩。
加拿大衛生部尚未在本國境內收到任何有關ICM使用和甲狀腺功能減退的報告，已有一家生產企業建議將ICM使用可導致短暫性或永久性甲狀腺激素生成減少的潛在風險納入其產品的安全性資訊中。本次評估結果顯示，部分患者（大多數為嬰兒）使用ICM具有導致甲狀腺功能減退的罕見潛在風險。加拿大衛生部正與生產企業合作，更新所有ICM產品的安全性資訊，以告知患者此風險。另外，加拿大衛生部將發佈風險通訊，進一步告知醫務人員並建議在嬰兒使用ICM後對其甲狀腺功能進行監測。（加拿大衛生部網站）