前言：我們終將變老， 當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時， 記憶變得是唯一珍貴的東西。 當記憶一點點消散， 最愛最親近的人變得陌生， 這將是世上最殘忍的事情.........
（1）阿爾茨海默病：臨床試驗的百慕大
阿爾茨海默病， 即人們常說的老年癡呆， 是一種常見的神經退行性疾病。 這種疾病首先會剝奪患者的部分記憶， 之後是獨立性， 最終患病者將喪失人格。
近十幾年來， 這一領域的藥物研發幾乎沒有任何突破性進展。 阿爾茨海默病就像是藥物臨床試驗的百慕大——100多項臨床試驗在此折戟沉沙。 2016年11月， 禮來公司宣佈阿爾茨海默病藥物Solanezemab的III期臨床試驗失敗，
（2）奧卡姆剃刀與β-澱粉樣蛋白(Amyloid)假說
一個尷尬的現實是， 人類對宇宙的認知水準遠遠超過對大腦的瞭解。 阿爾茨海默病的發病機理， 到目前為止依然是未知。 在各種猜想中， 最重要的一個便是β-澱粉樣蛋白(Amyloid)假說。 這一假說在1992年被提出， 隨後被納入美國國家阿爾茨海默病協會發佈的指導原則。 該假說認為， 錯誤折疊的Amyloid在腦中形成斑塊， 導致對神經元的損傷， 最終導致阿爾茨海默病的關鍵因素。
哲學和宗教中， 有一個非常經典的思維工具， 被稱為“奧卡姆剃刀原理”，
600多年來， 這一原理在科學上得到了廣泛的應用， 從牛頓的萬有引力到愛因斯坦的相對論， 奧卡姆剃刀已經成為重要的科學思維理念， 它要求科學家根據現有資料提供最簡單的理論解釋。
在上世紀90年代， Amyloid假說似乎就是一個完美符合“奧卡姆剃刀”的模型。 一方面， 它足夠簡單和易懂， 可以十分優雅的在教科書中描述；另一方面， 它給治療阿爾茲海默症提供了一個可以下手的靶點：清除和停止製造Amyloid。 過去的25年裡， Amyloid假說幾乎統治了阿爾茨海默病研究的學術圈和製藥界，
（3）“一切都應保持盡可能的簡單， 但——不能過於簡單”
儘管看上去美好， 學界對Amyloid假說質疑的聲音從未間斷。 隨著被認作最後一塊試金石的Solanezumab失敗， 質疑的聲音再一次達到頂峰。 似乎越來越多的證據在說明， 用Amyloid藥物治療疾病可能是徒勞的。 不少藥物被證明可以清除Amyloid形成的斑塊， 然而對認知能力幾乎毫無幫助。 Amyloid更像是大腦其他病理問題的觸發因素， 或者僅只是眾多連鎖反應中的一個最容易觀察到的表像。 一旦這些機制發揮作用， Amyloid就變得無關緊要， 並意味著認知能力的退化和損傷已經不可逆轉了。
更多的科學家意識到， 阿爾茲海默症的複雜程度很難被簡單的生物化學過程所描述，
阿爾茨海默病的機理研究完美展現了生命科學的一種發展規律， 即新的資料通常可以支援比現有的資料更複雜的理論。
實際上， 在生物學理論中， 奧卡姆剃刀的應用一直以來受到批評。 DNA結構的提出者克裡克曾說："雖然奧卡姆剃刀是物理科學中的一個有用工具， 然而， 在生物學研究中使用‘簡單和優雅’作為指導， 是非常輕率和危險的"。 正如愛因斯坦所說"一切都應保持盡可能的簡單， 但不能過於簡單"。
（4）“Too big to fail”（大到不能倒）
然而， 新的資料和理論的提出， 似乎並沒能改變Amyloid假說的統治地位。
一些新的資料出現時， 學者們更傾向於用符合Amyloid假說的措辭表達出來， 並且偏向於忽略一些相衝突的解釋。 有學者指出， Amyloid假說就像一些負債纏身的大銀行， 因為盤根錯節所以很難倒掉， Amyloid假說的統治地位已經阻礙了阿爾茲海默症研究的發展。
（5）“我們要麼距離答案很近， 要麼很遠”
Amyloid假說依然有著眾多的追隨者。 德國神經退行性疾病中心負責人Christian Haass說， 禮來的結果可能更多地反映了Solanezumab藥物本身的特徵， 比如腦中分佈不足，並不能推翻Amyloid假說。同時，Biogen公司的腦靶向Amyloid藥物Aducanumab在早期臨床試驗中表現出對於輕度患者認知能力的提升。Amyloid似乎是一條最絕望又充滿希望的路，正如在Solanezumab臨床III期結果發佈前，一篇相關評論中說的“我們要麼距離答案很近，要麼很遠”。
然而，無論學術圈和製藥界在這一領域多麼熱鬧，一個不爭的事實是，已經有15年沒有新藥面世了。2011年，奧巴馬在國家阿爾茨海默計畫法案上簽字，法案承諾在2025年之前有效治療阿爾茲海默症。2013年，G8國領袖們在倫敦承諾持續增加資源投入，在2025年之前發現治癒或改善癡呆的方法。然而，2025已經不遠了。無論Amyloid假說是否正確，99.6%的臨床試驗失敗率一定有其原因。此外，目前計畫開展的Amyloid藥物的臨床試驗已經安排到了至少2020年，如果Amyloid的確是一個無效靶點，則不僅意味著這些資源註定被浪費，參加試驗的患者不會有任何收益，也意味著阿爾茨海默病患者等待似乎遙遙無期。
（6）“我們終將變老”
我們終將變老，當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時，記憶變得是唯一珍貴的東西。當記憶一點點消散，最愛最親近的人變得陌生，這將是世上最殘忍的事情。
無論阿爾茨海默症是衰老，還是疾病，與它的鬥爭必定是艱難而偉大的。
因此，無論堅持還是挑戰Amyloid假說，這種疾病的複雜程度都需要更多的智慧、勇氣和持續的投入來面對。除此之外，我們還需要一點點的真誠，畢竟，沒有任何一條道路可以通向真誠，真誠本身就是路。
最後，講一個笑話：
比爾是一名退休的生物學家，他決定研究一下汽車是如何運轉的。一天，他到工廠邊隨機捆了一個工人。到了下午，比爾觀察到生產的汽車沒有方向盤，並且沒有一輛能轉彎。當天晚上，比爾宣佈，他發現方向盤是負責汽車轉向的，而且他確定了哪個工人該為此負責。
受到之前成果的鼓舞，第二天比爾把一個穿西裝打領帶的副總裁捆了起來。讓他驚訝的是，生產車子似乎完全正常。基於這些現象，比爾得出一個假說，要麼副總裁在汽車生產中毫無用途，要麼有很多副總裁，他們的功能可以相互替代。
不久，比爾在一次車禍中受到了重傷，原因是他沒有系安全帶：因為沒有安全帶的車運轉完全正常，比爾認為安全帶是無用的演化遺跡。
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比如腦中分佈不足，並不能推翻Amyloid假說。同時，Biogen公司的腦靶向Amyloid藥物Aducanumab在早期臨床試驗中表現出對於輕度患者認知能力的提升。Amyloid似乎是一條最絕望又充滿希望的路，正如在Solanezumab臨床III期結果發佈前，一篇相關評論中說的“我們要麼距離答案很近，要麼很遠”。然而，無論學術圈和製藥界在這一領域多麼熱鬧，一個不爭的事實是，已經有15年沒有新藥面世了。2011年，奧巴馬在國家阿爾茨海默計畫法案上簽字，法案承諾在2025年之前有效治療阿爾茲海默症。2013年，G8國領袖們在倫敦承諾持續增加資源投入，在2025年之前發現治癒或改善癡呆的方法。然而，2025已經不遠了。無論Amyloid假說是否正確，99.6%的臨床試驗失敗率一定有其原因。此外，目前計畫開展的Amyloid藥物的臨床試驗已經安排到了至少2020年，如果Amyloid的確是一個無效靶點，則不僅意味著這些資源註定被浪費，參加試驗的患者不會有任何收益，也意味著阿爾茨海默病患者等待似乎遙遙無期。
（6）“我們終將變老”
我們終將變老，當熟悉的事物和愛過的人漸漸遠去時，記憶變得是唯一珍貴的東西。當記憶一點點消散，最愛最親近的人變得陌生，這將是世上最殘忍的事情。
無論阿爾茨海默症是衰老，還是疾病，與它的鬥爭必定是艱難而偉大的。
因此，無論堅持還是挑戰Amyloid假說，這種疾病的複雜程度都需要更多的智慧、勇氣和持續的投入來面對。除此之外，我們還需要一點點的真誠，畢竟，沒有任何一條道路可以通向真誠，真誠本身就是路。
最後，講一個笑話：
比爾是一名退休的生物學家，他決定研究一下汽車是如何運轉的。一天，他到工廠邊隨機捆了一個工人。到了下午，比爾觀察到生產的汽車沒有方向盤，並且沒有一輛能轉彎。當天晚上，比爾宣佈，他發現方向盤是負責汽車轉向的，而且他確定了哪個工人該為此負責。
受到之前成果的鼓舞，第二天比爾把一個穿西裝打領帶的副總裁捆了起來。讓他驚訝的是，生產車子似乎完全正常。基於這些現象，比爾得出一個假說，要麼副總裁在汽車生產中毫無用途，要麼有很多副總裁，他們的功能可以相互替代。
不久，比爾在一次車禍中受到了重傷，原因是他沒有系安全帶：因為沒有安全帶的車運轉完全正常，比爾認為安全帶是無用的演化遺跡。
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