前言：癌症難以治癒的原因有很多。 為了能夠更好地控制癌症， 科學家們一方面在研發更好的抗癌藥物， 另一方面也在尋找增強藥效的方式。
撰文｜Courtney Thomas（瑞士洛桑聯邦理工學院瑞士實驗癌症研究所）
翻譯｜瀚 海
責編｜李 娟
知識份子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual
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儘管癌症治療手段已經有了很大的提高， 但是癌症仍然是一種很難治癒的疾病，
而這些科學家們面臨的一個主要的問題， 就是如何引導DDVs將藥物只輸送到癌細胞中。 通過利用癌細胞與正常細胞的不同特徵，
01癌細胞的特徵
癌症是一種複雜的疾病， 癌細胞生長方式與正常健康細胞不同。 正常細胞會不斷分裂， 直到變老或者受損， 最後發生細胞凋亡（程式性細胞死亡）。 這是身體的正常調節過程， 幾乎所有機體細胞都會經歷這個過程。 但是， 癌細胞無法接收停止分裂的信號， 它們的分裂和生長不受控制， 最終形成一團癌細胞（腫瘤）。 腫瘤中的癌細胞具有生存優勢， 因為腫瘤能夠長出許多血管， 保證癌細胞得到足夠的營養不斷生長。 癌細胞與正常細胞的另一個不同點， 就是癌細胞表面的某些受體分子數量比正常細胞的更多。 這些受體能夠識別細胞外的特殊營養物質， 並將它們帶到細胞內部用於細胞生長。
研究人員可以利用癌細胞與正常細胞之間的差別， 引導DDVs只進入癌細胞。 相比正常的血管壁， 腫瘤部位的血管壁疏鬆多孔， 因此小的DDVs更容易穿過並進入腫瘤組織。 一旦進入腫瘤組織， DDVs可以更持久地停留在腫瘤組織中（圖1）。 如果DDVs在到達腫瘤之前， 能將藥物安全完整地保持在其內部， 那麼它將是癌症靶向治療的關鍵。
圖1. 圖片A和C顯示透射電子顯微鏡（可以看到微小的物體）拍攝的納米顆粒。 A中的納米顆粒比C中的納米顆粒大， 兩種納米顆粒內部都有一種分子使它們可以發紅光。 A中大的納米顆粒更難進入腫瘤B；D中腫瘤的紅色螢光更強， 說明C中的小納米顆粒可以很容易進入腫瘤。
02納米顆粒構成的藥物投遞載體
基於我們對癌細胞和腫瘤性質的瞭解， 開發DDVs需要滿足以下幾個要求：首先， DDVs必須由對人體無害的材料製成；其次， DDVs需要足夠小， 可以通過血管和細胞表面受體進入腫瘤中；第三， DDVs本身能夠攜帶抗癌藥物， 並在到達腫瘤細胞之前保證抗癌藥物不洩露；第四， 我們能夠以某種方式追蹤DDVs，這樣就能知道它到達了機體的哪些部位以及是否進入了癌細胞，這點對病人而言不必要，但是對研究DDVs的科學家而言是必需的。
納米顆粒是一種非常小的顆粒（比人體頭髮直徑還小1000倍）。這項研究中使用的納米顆粒DDVs由矽組成，像海綿一樣有小孔，因此可以將抗癌藥物保存在小孔中。納米顆粒越小就越容易進入腫瘤組織中[2]，當藥物從納米顆粒中釋放，腫瘤組織中的藥物就能達到足夠高的濃度。但是，如果納米顆粒在到達腫瘤之前洩露了藥物，就無法保護健康細胞，也無法讓更高劑量的藥物直接進入腫瘤。
如何才能使藥物更完整地保存在納米顆粒中呢？我們通過在納米顆粒表面鍵合上一些分子，能夠堵住海綿的小孔，這些分子叫做“門控分子”。如果門控分子能夠在不同條件下改變形狀，當納米顆粒到達腫瘤時，門控分子能夠打開小孔釋放藥物，那麼它就能特異性地將藥物釋放在腫瘤部位。同時，如果門控分子不能完全堵住小孔，或者在納米顆粒到達腫瘤組織之前改變形狀，藥物就可能洩露。因此，設計一個性能優良的門控分子至關重要。
通過加熱可以改變門控分子的狀態。在這項研究中，我們使用了一種特殊的工具，叫做感應加熱器。這種機器中有一個特殊的線圈，線圈通電後能夠在周圍產生磁場。如果此時把金屬（如螺絲刀等）放進線圈中間，金屬就會被加熱，溫度會升高。
使門控分子變形所需要的熱量並不多。我們可以將一小塊金屬放進納米顆粒裡面，通過感應加熱器對腫瘤組織進行輕微加熱，改變門控分子的形狀，打開納米顆粒的小孔，讓藥物得以釋放，但是不能過度加熱，否則會損傷或者殺死健康細胞（圖2）。
那麼如何追蹤納米顆粒呢？我們在納米顆粒表面接上了一個螢光分子，使納米顆粒可以在特殊的光照下發出綠光，這樣我們就可以使用螢光顯微鏡觀察納米顆粒的位置。
圖2. A 透射電子顯微鏡下的納米顆粒：納米顆粒有小孔（我們可以將藥物放入其中），中間的黑點是兩小片金屬。B顯示的是納米顆粒的工作方式：我們將藥物放在其中，並用門控分子封閉小孔。當納米顆粒到達腫瘤細胞後，通過加熱使門控分子脫離納米顆粒，小孔不再被堵住，抗癌藥物就可以從納米顆粒中釋放並殺傷癌細胞。
03納米材料投遞藥物的效果
完整的納米顆粒包含抗癌藥物和小金屬顆粒，表面有門控分子，我們可以用感應加熱器促進藥物釋放，那麼它們在癌細胞中是如何發揮功能呢？
在這項實驗中，我們並沒有使用腫瘤動物模型，而是使用了可在實驗室培養的乳腺癌細胞系，實驗分三組：一組細胞與含有藥物的納米顆粒培養，但是不感應加熱；另一組細胞與不含有藥物的納米顆粒培養，並採用感應加熱器加熱；第三組細胞與含有藥物的納米顆粒培養，並用感應加熱器加熱[3]。在圖3中，我們可以看到乳腺癌細胞的輪廓（灰色），黃綠色的點是納米顆粒，紅色代表納米顆粒中釋放的抗癌藥物。那麼，這三組癌細胞的死亡程度如何呢？
圖3. 在這個實驗中，我們用乳腺癌細胞來觀察含有化療藥物阿黴素（紅色）的納米顆粒對癌細胞的作用。首先，我們想看到納米顆粒是否洩露抗癌藥物，洩露的量是多少。納米顆粒被加入到細胞培養基中處理細胞24小時。A圖的納米顆粒呈綠色，可以示蹤它們的位置，紅色是抗癌藥物。B圖顯示約5%的細胞在這種條件下死亡。接下來，我們分析了加熱對殺傷癌細胞的影響。C圖說明納米顆粒中沒有抗癌藥物，但仍可以進入細胞中，只加熱就可以殺死17%的癌細胞（如D所示）。最後，E圖顯示納米顆粒進入了細胞（綠色），抗癌藥物能夠釋放並進入細胞（紅色），當用感應加熱器加熱5分鐘，有37%的癌細胞死亡。而且細胞形狀發生了改變，與AC中的細胞形狀有明顯差別，細胞變圓意味著細胞已經死亡。
當我們只使用納米顆粒，但是不加熱時，有5%的乳腺癌細胞死亡（圖3 左），這意味著可能有小部分藥物從納米顆粒中洩露；圖3中間兩幅圖是使用不含藥物的納米顆粒時的情況，當加熱5分鐘時，17%的癌細胞死亡，這意味著就算沒有藥物，熱量也可以殺死部分乳腺癌細胞。最後，我們將包含藥物和金屬的納米顆粒與細胞培養並加熱（圖3 右），發現37%的乳腺癌細胞死亡。
04 結論
這些實驗告訴我們，納米顆粒DDVs可以有效輸送抗癌藥物到癌細胞，但是這個系統還有需要提高的地方：必須保證藥物在納米顆粒到達腫瘤組織進入腫瘤細胞之前不洩露，並且縮短開啟機器尋找安全加熱區域所需要的時間。目前，已有其他類型的納米顆粒DDVs在人體使用。這項研究中使用的納米顆粒DDVs經過優化，也可能在癌症病人身上使用，達到降低化療副作用的目的。也許，不久的將來，帶來腫瘤治療藥物巨變的就是這種毫不起眼的納米級的藥物製劑。
參考文獻：
[1] Hanahan, D., and Weinberg, R. A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell 100(1):57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
[2] Meng, H., Xue, M., Xia, T., Ji, X., Tarn, D. Y., Zink, J. I., et al. 2011. Use of size and a copolymer design feature to improve the biodistribution and the enhanced permeability and retention effect of doxorubicin-loaded mesoporous silica nanoparticles in a murine xenograft tumor model. ACS Nano 5(5):4131–44. doi:10.1021/nn200809t
[3] Thomas, C. R., Ferris, D. P., Lee, J. H., Choi, E., Cho, M. H., Kim, E. S., et al. 2010. Non-invasive remote-controlled release of drug molecules in vitro using magnetic actuation of mechanized nanoparticles. J. Am. Chem. Soc. 132(31):10623–5. doi:10.1021/ja1022267
本文譯自青少年科普網站 Fronties for Young Minds
原文標題：Can We Use Nanotechnology to Treat Cancer?
原文連結 http://kids.frontiersin.org/article/10.3389/frym.2016.00012
審稿人：
Aidan：我住在三藩市，我喜歡鑽研各種各樣的生命與物理科學問題，也喜歡各種體育運動和照看嬰兒。在學校裡，我喜歡上科學課、歷史課和中文課。我已經乘六艘遊艇去過16個國家，學習瞭解它們的歷史、藝術和科學。目前，我最喜歡每天放學後玩擊劍。
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我們能夠以某種方式追蹤DDVs，這樣就能知道它到達了機體的哪些部位以及是否進入了癌細胞，這點對病人而言不必要，但是對研究DDVs的科學家而言是必需的。納米顆粒是一種非常小的顆粒（比人體頭髮直徑還小1000倍）。這項研究中使用的納米顆粒DDVs由矽組成，像海綿一樣有小孔，因此可以將抗癌藥物保存在小孔中。納米顆粒越小就越容易進入腫瘤組織中[2]，當藥物從納米顆粒中釋放，腫瘤組織中的藥物就能達到足夠高的濃度。但是，如果納米顆粒在到達腫瘤之前洩露了藥物，就無法保護健康細胞，也無法讓更高劑量的藥物直接進入腫瘤。
如何才能使藥物更完整地保存在納米顆粒中呢？我們通過在納米顆粒表面鍵合上一些分子，能夠堵住海綿的小孔，這些分子叫做“門控分子”。如果門控分子能夠在不同條件下改變形狀，當納米顆粒到達腫瘤時，門控分子能夠打開小孔釋放藥物，那麼它就能特異性地將藥物釋放在腫瘤部位。同時，如果門控分子不能完全堵住小孔，或者在納米顆粒到達腫瘤組織之前改變形狀，藥物就可能洩露。因此，設計一個性能優良的門控分子至關重要。
通過加熱可以改變門控分子的狀態。在這項研究中，我們使用了一種特殊的工具，叫做感應加熱器。這種機器中有一個特殊的線圈，線圈通電後能夠在周圍產生磁場。如果此時把金屬（如螺絲刀等）放進線圈中間，金屬就會被加熱，溫度會升高。
使門控分子變形所需要的熱量並不多。我們可以將一小塊金屬放進納米顆粒裡面，通過感應加熱器對腫瘤組織進行輕微加熱，改變門控分子的形狀，打開納米顆粒的小孔，讓藥物得以釋放，但是不能過度加熱，否則會損傷或者殺死健康細胞（圖2）。
那麼如何追蹤納米顆粒呢？我們在納米顆粒表面接上了一個螢光分子，使納米顆粒可以在特殊的光照下發出綠光，這樣我們就可以使用螢光顯微鏡觀察納米顆粒的位置。
圖2. A 透射電子顯微鏡下的納米顆粒：納米顆粒有小孔（我們可以將藥物放入其中），中間的黑點是兩小片金屬。B顯示的是納米顆粒的工作方式：我們將藥物放在其中，並用門控分子封閉小孔。當納米顆粒到達腫瘤細胞後，通過加熱使門控分子脫離納米顆粒，小孔不再被堵住，抗癌藥物就可以從納米顆粒中釋放並殺傷癌細胞。
03納米材料投遞藥物的效果
完整的納米顆粒包含抗癌藥物和小金屬顆粒，表面有門控分子，我們可以用感應加熱器促進藥物釋放，那麼它們在癌細胞中是如何發揮功能呢？
在這項實驗中，我們並沒有使用腫瘤動物模型，而是使用了可在實驗室培養的乳腺癌細胞系，實驗分三組：一組細胞與含有藥物的納米顆粒培養，但是不感應加熱；另一組細胞與不含有藥物的納米顆粒培養，並採用感應加熱器加熱；第三組細胞與含有藥物的納米顆粒培養，並用感應加熱器加熱[3]。在圖3中，我們可以看到乳腺癌細胞的輪廓（灰色），黃綠色的點是納米顆粒，紅色代表納米顆粒中釋放的抗癌藥物。那麼，這三組癌細胞的死亡程度如何呢？
圖3. 在這個實驗中，我們用乳腺癌細胞來觀察含有化療藥物阿黴素（紅色）的納米顆粒對癌細胞的作用。首先，我們想看到納米顆粒是否洩露抗癌藥物，洩露的量是多少。納米顆粒被加入到細胞培養基中處理細胞24小時。A圖的納米顆粒呈綠色，可以示蹤它們的位置，紅色是抗癌藥物。B圖顯示約5%的細胞在這種條件下死亡。接下來，我們分析了加熱對殺傷癌細胞的影響。C圖說明納米顆粒中沒有抗癌藥物，但仍可以進入細胞中，只加熱就可以殺死17%的癌細胞（如D所示）。最後，E圖顯示納米顆粒進入了細胞（綠色），抗癌藥物能夠釋放並進入細胞（紅色），當用感應加熱器加熱5分鐘，有37%的癌細胞死亡。而且細胞形狀發生了改變，與AC中的細胞形狀有明顯差別，細胞變圓意味著細胞已經死亡。
當我們只使用納米顆粒，但是不加熱時，有5%的乳腺癌細胞死亡（圖3 左），這意味著可能有小部分藥物從納米顆粒中洩露；圖3中間兩幅圖是使用不含藥物的納米顆粒時的情況，當加熱5分鐘時，17%的癌細胞死亡，這意味著就算沒有藥物，熱量也可以殺死部分乳腺癌細胞。最後，我們將包含藥物和金屬的納米顆粒與細胞培養並加熱（圖3 右），發現37%的乳腺癌細胞死亡。
04 結論
這些實驗告訴我們，納米顆粒DDVs可以有效輸送抗癌藥物到癌細胞，但是這個系統還有需要提高的地方：必須保證藥物在納米顆粒到達腫瘤組織進入腫瘤細胞之前不洩露，並且縮短開啟機器尋找安全加熱區域所需要的時間。目前，已有其他類型的納米顆粒DDVs在人體使用。這項研究中使用的納米顆粒DDVs經過優化，也可能在癌症病人身上使用，達到降低化療副作用的目的。也許，不久的將來，帶來腫瘤治療藥物巨變的就是這種毫不起眼的納米級的藥物製劑。
參考文獻：
[1] Hanahan, D., and Weinberg, R. A. 2000. The hallmarks of cancer. Cell 100(1):57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
[2] Meng, H., Xue, M., Xia, T., Ji, X., Tarn, D. Y., Zink, J. I., et al. 2011. Use of size and a copolymer design feature to improve the biodistribution and the enhanced permeability and retention effect of doxorubicin-loaded mesoporous silica nanoparticles in a murine xenograft tumor model. ACS Nano 5(5):4131–44. doi:10.1021/nn200809t
[3] Thomas, C. R., Ferris, D. P., Lee, J. H., Choi, E., Cho, M. H., Kim, E. S., et al. 2010. Non-invasive remote-controlled release of drug molecules in vitro using magnetic actuation of mechanized nanoparticles. J. Am. Chem. Soc. 132(31):10623–5. doi:10.1021/ja1022267
本文譯自青少年科普網站 Fronties for Young Minds
原文標題：Can We Use Nanotechnology to Treat Cancer?
原文連結 http://kids.frontiersin.org/article/10.3389/frym.2016.00012
審稿人：
Aidan：我住在三藩市，我喜歡鑽研各種各樣的生命與物理科學問題，也喜歡各種體育運動和照看嬰兒。在學校裡，我喜歡上科學課、歷史課和中文課。我已經乘六艘遊艇去過16個國家，學習瞭解它們的歷史、藝術和科學。目前，我最喜歡每天放學後玩擊劍。
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