乾貨！孫劍教授談我國乙型肝炎長期隨訪佇列的建設

南方醫科大學南方醫院肝病中心從2008年開始承擔“十一五”和“十二五”國家科技重大專項， 聯合全國19個省市50餘家臨床研究中心打造了一支在國際肝病領域具有重大影響力的臨床研究團隊， 建立了統一的資料管理平臺和規範化的中心實驗室及樣本管理平臺。 2008年至今， 通過大樣本、前瞻性、隨機對照研究（RCT）， 課題組多次提出符合我國國情的優化抗病毒治療新方案， 提升我國慢性乙型肝炎（CHB）患者臨床療效。 2014年啟動全國多中心、大佇列、真實世界研究（RWS）， RWS無盲法， 無隨機對照， 無安慰劑治療， 其研究結論可直接推之於臨床實踐，

為臨床抗病毒藥物的選擇、肝炎防治指南的更新等提供客觀的對比依據， 且能進一步平衡臨床療效和成本效益。

乙型肝炎長期隨訪佇列的建設

1、臨床研究網路的建設

本研究中心過去開展了多項多中心RCT， 包括：EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究、Dragon研究等，

共有1597例患者， 均持續隨訪長達7年。 目前有多項RWS佇列正在進行中， 其中截至2017年2月SEARCH-B研究已經入組6133例患者， REALM延長研究入組3268例患者。 最近， 美國食品藥品監督管理局在新英格蘭醫學雜誌上發文呼應《21世紀治癒法案（21st Century Cures Act）》並提出RWS將是未來研究的趨勢， 相對RCT而言， RWS的研究範圍更廣， 更具有代表性， 能夠真實地反映研究情況。 RWS不僅可以減少傳統研究的限制， 而且還可以反映真實世界中治療藥物的臨床療效， 為臨床選擇使用新藥及新型設備提供客觀的對比依據。 通過真實世界資料， 充分瞭解指南與實踐的差距， 為指南的制訂與規範提供參考， 而且還能平衡臨床療效和成本效益。 筆者的佇列研究也逐漸從RCT轉向RWS， 希望通過RCT及RWS建設乙型肝炎臨床研究網路， 連接患者疾病管理、療效及預後評估， 最終實現治癒肝病的目標。 在長期隨訪的大佇列中探索與乙型肝炎抗病毒治療效果相關的生物標誌物， 進一步提出基於生物標誌物指導的治療策略；探索乙型肝炎治療新策略， 驗證新策略的有效性和安全性；評估乙型肝炎患者長期治療的結局， 關注終點事件肝硬化、失代償肝硬化相關事件、肝癌等的發生發展， 預測影響患者預後的相關危險因素等。

2、EFFORT研究

該研究納入606例CHB患者， 隨機分為2組， 組1採用優化治療新方案， 即患者前24周均應用替比夫定抗病毒治療， 24周應答好的患者後續應用替比夫定單藥治療， 24周應答不好的患者後續開始加用阿德福韋治療；組2採用標準治療，

即所有該組患者接受替比夫定600 mg/d治療。 結果發現， 應用治療新方案， 在治療104周時， 組1在組2療效的基礎上顯著增長26%（從61.2%提升至76.7%）， 耐藥發生率降低88%（從25.8%降至2.7%）。 該研究在國際上首次對“路線圖概念”的優化治療方案進行了隨機對照研究， 並根據“路線圖概念”提出核苷類藥物優化治療新方案， 該研究結果已被納入2015年版中國慢性乙型肝炎防治指南。

3、EXCEL研究

該研究納入265例CHB患者， 所有患者均接受24周派羅欣治療（聚乙二醇干擾素， 180 μg/次， 1次/周）， 24周時評估是否達到早期療效， 即24周HBV DNA載量＜10000 拷貝/ml同時HBsAg定量＜1500 IU/ml。 24周達到該早期療效標準的患者， 繼續使用標準治療（聚乙二醇干擾素治療48周）， 結果發現該組48%的患者可獲得滿意的長期療效， 實現乙型肝炎的免疫控制，

且HBsAg陰轉率可達4.5%；而24周未取得早期療效的患者， 採取延長治療（聚乙二醇干擾素治療96周）或聯合使用口服抗病毒藥物（聚乙二醇干擾素治療96周， 同時聯合使用阿德福韋治療36周）， 結果顯示少部分患者可實現乙型肝炎的免疫控制。 該研究提出了干擾素優化治療新策略， 為CHB患者干擾素治療的效果評估及預後判斷提供了新的證據。

4、SEARCH-B研究

SEARCH-B研究由南方醫院肝病中心研究單位組織， 全國15家研究中心參與多中心、大佇列、非隨機的RWS， 2014年5月啟動， 截至2017年2月全國共有6455例受試者。 該研究為觀察性研究， 在5年隨訪期內， 觀察受試者的各項臨床指標， 包括生命體征、體格檢查和實驗室檢查結果， 不會對受試者進行或提供任何隨機或任何以研究方案驅動的治療。 如果在臨床上適用，則由治療醫師酌情作出治療決定以及選擇治療方案。通常，該研究所有受試者每年應當至少進行2次隨訪（每6個月1次），這些隨訪不是方案驅動的研究隨訪，應由治療醫師基於中國CHB診療常規作出決定。研究的目的主要還是探討在臨床實踐中，不同抗病毒治療方案下，終點事件（肝硬化、肝癌及死亡）的發生率是否有所不同？如果評估長期抗病毒治療患者疾病進展或肝癌發生的風險？並通過轉化醫學研究探討乙型肝炎治癒相關的免疫機制或生物標誌物，以提高長期抗病毒治療患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治療新方案。

5、REALM延長研究

REALM延長研究是對REALM研究的延續。REALM研究是一項全球多中心、隨機、開放標籤、觀察性研究，所有CHB受試者被隨機分配接受恩替卡韋或其他抗病毒標準治療（治療方案由研究者決策），並接受為期10年的前瞻性隨訪，以觀察長期治療結局。我國50家中心共計入組5332例受試者，其中2667例接受恩替卡韋治療，2665例接受其他抗病毒標準治療。截至目前，REALM研究是中國樣本量最大、隨訪時間最長的核苷類藥物治療佇列。目前該研究隨訪時間已經結束，為了維持該佇列，南方醫院肝病中心侯金林教授多次與REALM研究申辦方協商溝通，經過多方努力的，最終成功取得REALM延長研究的主辦權，各研究中心繼續對結束REALM研究並自願轉入REALM延長研究的受試者進行長達5年的隨訪，為我國肝病專家研究各種未解決的乙型肝炎相關問題提供了大資料及基礎，對乙型肝炎防治事業的發展至關重要。統計至2017年2月，全國50家中心，共有3391例受試者繼續參加REALM延長研究，患者入組REALM延長研究後的治療方案可由治療醫師根據患者病情及指南推薦意見選擇，所有受試者每年應當至少進行2次隨訪（每6個月1次），這些隨訪不是方案驅動的研究隨訪，應由治療醫師基於中國乙型肝炎診療常規作出決定。

在第26屆亞太肝病學會大會上，本研究中心組織召開了乙型肝炎佇列研究組第4次會議，特向亞太專家（來自美國、英國、韓國、菲律賓、泰國、新加坡、臺灣等國家或地區）及各研究單位（50家臨床研究單位）彙報了乙型肝炎佇列研究組共同承擔研究專案的進展，共同探討中國乙型肝炎長期隨訪佇列所面臨的挑戰和機遇，展望未來的工作計畫。借此將乙型肝炎佇列研究組的工作及成果推向全世界，在國際舞臺上展示團隊的研究成果，推動國際肝病研究的進展，為指南的更新及全球肝炎防治事業的發展貢獻力量，大家攜手共創，回應世界衛生組織提出的“2030年消除肝炎危害”的戰略目標，實現“治癒乙型肝炎”的願景。

胡曉雲， 孫劍. 我國乙型肝炎長期隨訪佇列建設的現狀與展望［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2017, 33(8): 1454-1454-1457.

如果在臨床上適用，則由治療醫師酌情作出治療決定以及選擇治療方案。通常，該研究所有受試者每年應當至少進行2次隨訪（每6個月1次），這些隨訪不是方案驅動的研究隨訪，應由治療醫師基於中國CHB診療常規作出決定。研究的目的主要還是探討在臨床實踐中，不同抗病毒治療方案下，終點事件（肝硬化、肝癌及死亡）的發生率是否有所不同？如果評估長期抗病毒治療患者疾病進展或肝癌發生的風險？並通過轉化醫學研究探討乙型肝炎治癒相關的免疫機制或生物標誌物，以提高長期抗病毒治療患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治療新方案。

5、REALM延長研究

REALM延長研究是對REALM研究的延續。REALM研究是一項全球多中心、隨機、開放標籤、觀察性研究，所有CHB受試者被隨機分配接受恩替卡韋或其他抗病毒標準治療（治療方案由研究者決策），並接受為期10年的前瞻性隨訪，以觀察長期治療結局。我國50家中心共計入組5332例受試者，其中2667例接受恩替卡韋治療，2665例接受其他抗病毒標準治療。截至目前，REALM研究是中國樣本量最大、隨訪時間最長的核苷類藥物治療佇列。目前該研究隨訪時間已經結束，為了維持該佇列，南方醫院肝病中心侯金林教授多次與REALM研究申辦方協商溝通，經過多方努力的，最終成功取得REALM延長研究的主辦權，各研究中心繼續對結束REALM研究並自願轉入REALM延長研究的受試者進行長達5年的隨訪，為我國肝病專家研究各種未解決的乙型肝炎相關問題提供了大資料及基礎，對乙型肝炎防治事業的發展至關重要。統計至2017年2月，全國50家中心，共有3391例受試者繼續參加REALM延長研究，患者入組REALM延長研究後的治療方案可由治療醫師根據患者病情及指南推薦意見選擇，所有受試者每年應當至少進行2次隨訪（每6個月1次），這些隨訪不是方案驅動的研究隨訪，應由治療醫師基於中國乙型肝炎診療常規作出決定。

在第26屆亞太肝病學會大會上，本研究中心組織召開了乙型肝炎佇列研究組第4次會議，特向亞太專家（來自美國、英國、韓國、菲律賓、泰國、新加坡、臺灣等國家或地區）及各研究單位（50家臨床研究單位）彙報了乙型肝炎佇列研究組共同承擔研究專案的進展，共同探討中國乙型肝炎長期隨訪佇列所面臨的挑戰和機遇，展望未來的工作計畫。借此將乙型肝炎佇列研究組的工作及成果推向全世界，在國際舞臺上展示團隊的研究成果，推動國際肝病研究的進展，為指南的更新及全球肝炎防治事業的發展貢獻力量，大家攜手共創，回應世界衛生組織提出的“2030年消除肝炎危害”的戰略目標，實現“治癒乙型肝炎”的願景。

胡曉雲， 孫劍. 我國乙型肝炎長期隨訪佇列建設的現狀與展望［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2017, 33(8): 1454-1454-1457.