分析醫學的源起: 腫瘤研究的困境
1971 年, 時任美國總統理查·尼克森(Richard M． Nixon) 簽署了其雄心勃勃的《國家癌症法案》(The National Cancer Act) , 開啟了當時世界醫學史上規模最為宏大的國家科研工程, 其所設定的目標可謂空前絕後, 即通過國家的巨大投入並集合眾多公立和私立研究機構之力, “攻克”腫瘤難題。
醫生和科學家們曾經樂觀地認為, 只要投入足夠多, 人們就能徹底解讀蘊含在基因組中的腫瘤發病機制資訊: 通過尋找靶點、通路及相應的藥物, 腫瘤的治癒將很快實現。 近半個世紀過去了, 腫瘤的基礎研究取得了舉世矚目的進展。
事實是: 沒有! 雖然大多數發表的研究論文都宣稱其研究結果“將對惡性腫瘤治療帶來如何重要的改變”, 但是, 這些陽性結果中的大多數的臨床意義並不如他們所宣稱的那樣巨大。 2007 年Kyzas 及其同事發表了一個研究, 對1575 篇惡性腫瘤生物標誌物的研究論文進行評價。 他們發現, 幾乎所有(96%) 論文的作者都宣稱他們發現了有顯著統計學意義的成果(陽性成果)。 事實上, 這些研究論文中描述為“有顯著應用價值”的標誌物, 最後真正成為臨床可用的診斷標誌物的, 幾乎沒有。
所以, 我們依然徘徊在門外: 數千億巨額資金的投入、數百萬科研人員的辛勤勞動,並沒有換來其功效可比擬于當年抗生素、輸血、無菌術及臨床營養治療等具有真正革命性意義的進展。
與此同時, 我們的醫療衛生費用已經不堪重負。 今天世界人口已經突破75 億, 並處於持續增長中。 工業化國家早已跨入老齡社會, 作為第一人口大國的中國, 到2025年,也將正式進入老齡社會。 老齡社會的特點之一, 即是預期壽命的延長導致各種惡性腫瘤的發病率迅速攀升。 這給已經不堪重負的醫療衛生系統, 帶來了極為嚴峻的挑戰。 支撐醫療保健系統的, 看似是經濟和支付政策, 但究其根本, 還是在於我們理解和認識疾病的科學。
經典腫瘤研究的哲學基礎
機械還原論和本質論的腫瘤研究
挑戰來源於我們如何正確認識和研究腫瘤。 從定量的角度來觀察腫瘤的發生、發展過程, 其本質是一個以人體三維空間中的病理解剖學變化再加上時間變化的四維時空中的生命系統演化問題。 現有的腫瘤研究模式主要是脫胎於病理形態學並結合了分子生物學知識的範式, 對複雜問題採取了機械還原論和本質論的處理。
還原論和統計學為中心的研究範式無法很好地處理具有時空結構的腫瘤演化過程
生命系統, 是一個具有自組織與自修復特徵的耗散、複雜動力系統, 通過和外界的能量物質交換, 維持自身的穩定或者相對穩定狀態。這種自組織與自修復特徵, 從宏觀到微觀體系都有鮮明的體現, 大至系統器官小至一個細胞纖毛乃至染色體本身。此前的生物醫學研究通過還原論和機械論的方法, 在一定程度上正確解析了生命系統的自組織特徵, 因而取得了巨大的成功。如此就培養出一種信念: 只要逐層還原下去, 最終我們就能徹底地把握生命系統和疾病的運作模式。但隨著複雜系統科學的快速發展, 可以確信這個信念是有誤的, 至少是不完備的。已有證據表明, 經典的有關惡性腫瘤單克隆性質的認識已經揭示了這種認識論上的不完備性。很多惡性腫瘤, 隨著時間的演進, 腫瘤組織中的腫瘤細胞將發生異質性進化。經過相當長的時間後, 腫瘤組織中單個腫瘤細胞的基因組、轉錄組及代謝調節都與其起源時不再相同。此種情形下, 依經典的還原論範式, 要理解和解釋腫瘤的生物學特性, 就應該把每一個細胞的細胞內信號途徑的行為學特徵全部搞清楚。然而, 即使我們擁有深度測序技術, 理論上可測得每個細胞的全基因組; 即使我們有轉錄組學技術和蛋白質組學技術等高通量檢測手段, 使我們能夠獲取所有細胞的所有變異資料,然而, 經典的還原論和統計學技術面對由這些測量技術所取得的海量資料時, 本質上是無能為力的。類似的困境, 不僅存在於惡性腫瘤研究, 在整個生物醫學研究中, 幾乎隨處可見。
仔細斟酌上述現象, 我們不難發現, 經典的腫瘤研究模型過於簡化了複雜問題, 以至於不能很好地容納和解釋這些事實, 尤其是無法簡單地還原客觀存在的, 在系統-系統之間、系統-組織-細胞和分子之間存在的物理結構及其相互作用關係。
回顧醫學研究已經取得的成績, 很大程度上是針對有明確干擾源的疾病而取得的(如創傷、急性細菌性傳染病)。對於這類疾病, 去除了干擾源後, 複雜的機體系統有極大的可能自動回復到穩態。
但問題在於, 對於系統是如何回復到穩態的, 我們實際上缺乏瞭解。這個問題的本質是: 一個複雜系統的穩態具有什麼樣的結構? 遭受外力干擾及干擾解除後, 結構如何演化? 回復到初始狀態? 還是實現了一個新穩態? 這種新的穩態是否會對其他系統造成影響? 此外, 在恢復穩態過程中, 是否需要其他系統的參與和貢獻? 解決上述問題, 是解決系統在長時段中自身演化趨於失穩的關鍵。人體是一個複雜系統, 而腫瘤的發生和發展顯然是一個長時段的系統演化失穩的結果。
簡而言之, 深入思考今日流行的醫學研究的哲學基礎, 我們會發現: 她的整個認識論框架並沒有完全脫離黑箱問題的困境。無論是發現再多分子生物學意義上的事實, 還原並構建再多信號通路, 都依然無法擺脫兩個方面的固有缺陷: 任何可測資料都只是對疾病的宏觀表型的部分刻畫, 是對疾病造成的新狀態與最終結果進行的歸因, 但對於疾病最終表型的發生、發展過程並不能賦予強因果解釋; 幾乎所有疾病演化的過程迄今都還沒有建立。
如果可以對腫瘤進行嚴格定義, 賦予腫瘤這個抽象概念以確切的定量上或數學上的定義, 那麼在這個範疇內, 我們將可以研究腫瘤的分析學(analysis) 性質, 包括其演化結構的動力學。從而可以用定量化模型來描述腫瘤的實際發生過程。
分析醫學: 哲學基礎與概念框架
新的概念框架: 建立物理意義的拓撲空間並容納還原論性質的事實
醫學研究, 就其哲學本質而言, 不是別的, 既是對疾病和生命現象的描述, 也是一種在時間維度上展開的研究。20 世紀最偉大的生物學家恩斯特·邁爾(Ernst Mayr) 教授早就指出, 對於生物科學而言, 概念框架的構建對於任何生物學學科的意義, 都遠遠大於對科學事實的發現。另一位同時代的大師, 20 世紀最偉大的歷史學家、法蘭西學院院士費爾南·布羅代爾教授(Fernand Braudel) 在其革命性的歷史著作《菲力浦二世時代的地中海和地中海世界》中則指出: “引起轟動的事件往往只是這些寬闊的命運的瞬間和表像,而且只能用這些命運予以解釋。”布羅代爾教授所指的“命運”, 正是邁爾教授哲學觀中的“深層概念框架”。
我們必須找到一種合理的概念框架, 其在方法論上能容納還原論, 更應該引入一種具有物理意義的拓撲空間或結構空間, 從而實現對生物複雜系統“湧現性” (emergence)的描述與解釋。湧現性早已為邁爾等生物學大師認定為生物學研究所必須面對的一個獨有特性。其本質, 從今天的觀點看, 其實就在於複雜系統的物理結構在時空中演化會產生全新的表型(pheno type)。從分析學的角度對此類問題進行研究, 就必須引入結合了物理和數學方法的新概念框架, 這一理論框架及研究範式, 稱為“分析醫學” (analytic medicine)。
理解腫瘤的行為: 在時空中演化的多尺度複雜系統
腫瘤並不僅僅是人體偏離了生理穩定狀態的病理“實體”, 更是複雜系統的行為模式。正是在這個意義上, 準確地把握複雜疾病現象, 進而發展出更好的治療方法, 根本上取決於我們如何理解和描述人體這個複雜系統的行為。20 世紀50 年代, 阿蘭·圖靈(AlanTuring) 開啟了一條全新的理解生命的道路: 即從系統論和複雜網路行為的角度理解生物學現象及疾病過程。
經過七十餘年的不懈努力, 各種物理與化學分析技術已經日臻成熟, 使得對腫瘤在各個層面的表型觀察和事實搜集達到前所未有的程度。與此同時, 更為重要的進步, 來自於計算科學和資料科學近十年來的蓬勃發展。對於處理從臨床到分子水準的海量資料, 我們已經擁有了巨大的技術潛能。這就為發展腫瘤的分析醫學研究提供了實在的可能性。從而, 可以為腫瘤分析醫學做出如下定義: 作為一種整合腫瘤發生、發展及治療過程中諸複雜現象的多學科研究範式和理論框架, 綜合應用計算科學的技術, 結合資料採擷、資料分析、多尺度建模的方法與數字仿真等手段, 刻畫這些現象作為複雜系統在時空中多尺度演化的結構性與機理性。構建在四維空間中腫瘤的複雜系統行為的精確方程, 從而實現對其預後的準確預測, 並發展新的治療策略。這種預測同時考慮到事物的內因和外因, 要比單純考慮外在表現的統計學預測更為準確。
分析醫學: 數學概念與框架模型
我們在此嘗試性地給出一組簡化的數學概念框架模型(圖1), 在此概念框架下,腫瘤的發生、發展, 被定義為一個多尺度的複雜系統模型, 其中複雜網路(complex network) 與非平衡態動力系統(nonequilibrium dynamics) 並存。
圖1 多尺度腫瘤研究模型的數學結構
腫瘤分析醫學的發展路線圖
腫瘤分析醫學的發展路線圖, 可以概括如圖2 所示。
圖2 腫瘤分析醫學發展路線圖
圖2 中的起點是過去數十年來眾多研究者經由各種觀察性研究、動物實驗和臨床試驗所採集的海量資料。對這些資料, 首先可以系統採集並使用資料採擷工具進行清理、分析, 形成可供機制性建模(mechanistic modeling) 的基礎。機制性建模的目的, 首先在於賦予資料以系統性和關聯性, 將原來分割存在于各個學科範式下的資料整合形成可描述特定腫瘤發生、發展的多尺度的機理性描述。數學上的表徵可以通過複雜網路的動力學理論。進一步對腫瘤-機體相互作用做理論探索, 將引入物理意義上的時間-空間結構, 物質輸運及反應機制; 以此為基礎建立化學-力學、動力學模型(chemo-mechanic and dynamic models), 從而通過數學建模及高性能計算精確地描述腫瘤的生理、化學性質, 特別是其隨時間的演化規律, 並以此指導新實驗的開展。此舉將極大地拓展腫瘤治療學和診斷學研究的範疇, 進而將第一代循證醫學以統計為核心的“證據” 觀念中的不合理部分剔除, 並賦予“證據”以全新的意義。
結論
總之,我們有充分的信心認為, 腫瘤分析醫學的概念框架不僅是全新的醫學研究範式, 更將為未來臨床治療的發展、進步帶來巨大的動力。這一機遇使我們可以樂觀地估計, 在不久的將來, 將實現癌症的治癒或控制, 尤其是以廣大人民群眾和社會負擔得起的方式實現。
臨床系統生物醫學研究: 從理論到實踐
曾俊, 江華, 楊浩
北京:科學出版社, 2017． 6
ISBN 978-7-03-053570-2
《臨床系統生物醫學研究: 從理論到實踐》從醫學研究的哲學和方法學層面出發, 系統地闡述了臨床醫學研究的發展與轉變, 以及所遇到的種種困境, 並嘗試從資料科學和系統論的方法學出發, 提出構建臨床系統生物醫學新的研究範式。本書集合了基礎醫學、臨床醫學、生物學、計算科學以及應用數學等多學科領域專家, 通過總結過去近十年來的工作經驗和教訓, 並參考國際、國內的一些先驅者們的經驗, 為國內的研究者提供一個全新的在重要疾病方向上的跨學科交叉研究進路, 並起到開創性的作用。本書適合從事轉化醫學、精准醫學以及臨床相關學科研究人員作為參考書, 也適合相關專業的研究生閱讀。
（本文編輯：王芳）
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專業品質 學術價值
原創好讀 科學品味
如此種種, 使得人們無法準確和定量地把握高維系統的時空結構, 從而難以對腫瘤系統演化中的物理過程進行縝密考察。最終, 這樣的研究範式帶來的, 只能是謬誤與真相交織的一知半解。還原論和統計學為中心的研究範式無法很好地處理具有時空結構的腫瘤演化過程
生命系統, 是一個具有自組織與自修復特徵的耗散、複雜動力系統, 通過和外界的能量物質交換, 維持自身的穩定或者相對穩定狀態。這種自組織與自修復特徵, 從宏觀到微觀體系都有鮮明的體現, 大至系統器官小至一個細胞纖毛乃至染色體本身。此前的生物醫學研究通過還原論和機械論的方法, 在一定程度上正確解析了生命系統的自組織特徵, 因而取得了巨大的成功。如此就培養出一種信念: 只要逐層還原下去, 最終我們就能徹底地把握生命系統和疾病的運作模式。但隨著複雜系統科學的快速發展, 可以確信這個信念是有誤的, 至少是不完備的。已有證據表明, 經典的有關惡性腫瘤單克隆性質的認識已經揭示了這種認識論上的不完備性。很多惡性腫瘤, 隨著時間的演進, 腫瘤組織中的腫瘤細胞將發生異質性進化。經過相當長的時間後, 腫瘤組織中單個腫瘤細胞的基因組、轉錄組及代謝調節都與其起源時不再相同。此種情形下, 依經典的還原論範式, 要理解和解釋腫瘤的生物學特性, 就應該把每一個細胞的細胞內信號途徑的行為學特徵全部搞清楚。然而, 即使我們擁有深度測序技術, 理論上可測得每個細胞的全基因組; 即使我們有轉錄組學技術和蛋白質組學技術等高通量檢測手段, 使我們能夠獲取所有細胞的所有變異資料,然而, 經典的還原論和統計學技術面對由這些測量技術所取得的海量資料時, 本質上是無能為力的。類似的困境, 不僅存在於惡性腫瘤研究, 在整個生物醫學研究中, 幾乎隨處可見。
仔細斟酌上述現象, 我們不難發現, 經典的腫瘤研究模型過於簡化了複雜問題, 以至於不能很好地容納和解釋這些事實, 尤其是無法簡單地還原客觀存在的, 在系統-系統之間、系統-組織-細胞和分子之間存在的物理結構及其相互作用關係。
回顧醫學研究已經取得的成績, 很大程度上是針對有明確干擾源的疾病而取得的(如創傷、急性細菌性傳染病)。對於這類疾病, 去除了干擾源後, 複雜的機體系統有極大的可能自動回復到穩態。
但問題在於, 對於系統是如何回復到穩態的, 我們實際上缺乏瞭解。這個問題的本質是: 一個複雜系統的穩態具有什麼樣的結構? 遭受外力干擾及干擾解除後, 結構如何演化? 回復到初始狀態? 還是實現了一個新穩態? 這種新的穩態是否會對其他系統造成影響? 此外, 在恢復穩態過程中, 是否需要其他系統的參與和貢獻? 解決上述問題, 是解決系統在長時段中自身演化趨於失穩的關鍵。人體是一個複雜系統, 而腫瘤的發生和發展顯然是一個長時段的系統演化失穩的結果。
簡而言之, 深入思考今日流行的醫學研究的哲學基礎, 我們會發現: 她的整個認識論框架並沒有完全脫離黑箱問題的困境。無論是發現再多分子生物學意義上的事實, 還原並構建再多信號通路, 都依然無法擺脫兩個方面的固有缺陷: 任何可測資料都只是對疾病的宏觀表型的部分刻畫, 是對疾病造成的新狀態與最終結果進行的歸因, 但對於疾病最終表型的發生、發展過程並不能賦予強因果解釋; 幾乎所有疾病演化的過程迄今都還沒有建立。
如果可以對腫瘤進行嚴格定義, 賦予腫瘤這個抽象概念以確切的定量上或數學上的定義, 那麼在這個範疇內, 我們將可以研究腫瘤的分析學(analysis) 性質, 包括其演化結構的動力學。從而可以用定量化模型來描述腫瘤的實際發生過程。
分析醫學: 哲學基礎與概念框架
新的概念框架: 建立物理意義的拓撲空間並容納還原論性質的事實
醫學研究, 就其哲學本質而言, 不是別的, 既是對疾病和生命現象的描述, 也是一種在時間維度上展開的研究。20 世紀最偉大的生物學家恩斯特·邁爾(Ernst Mayr) 教授早就指出, 對於生物科學而言, 概念框架的構建對於任何生物學學科的意義, 都遠遠大於對科學事實的發現。另一位同時代的大師, 20 世紀最偉大的歷史學家、法蘭西學院院士費爾南·布羅代爾教授(Fernand Braudel) 在其革命性的歷史著作《菲力浦二世時代的地中海和地中海世界》中則指出: “引起轟動的事件往往只是這些寬闊的命運的瞬間和表像,而且只能用這些命運予以解釋。”布羅代爾教授所指的“命運”, 正是邁爾教授哲學觀中的“深層概念框架”。
我們必須找到一種合理的概念框架, 其在方法論上能容納還原論, 更應該引入一種具有物理意義的拓撲空間或結構空間, 從而實現對生物複雜系統“湧現性” (emergence)的描述與解釋。湧現性早已為邁爾等生物學大師認定為生物學研究所必須面對的一個獨有特性。其本質, 從今天的觀點看, 其實就在於複雜系統的物理結構在時空中演化會產生全新的表型(pheno type)。從分析學的角度對此類問題進行研究, 就必須引入結合了物理和數學方法的新概念框架, 這一理論框架及研究範式, 稱為“分析醫學” (analytic medicine)。
理解腫瘤的行為: 在時空中演化的多尺度複雜系統
腫瘤並不僅僅是人體偏離了生理穩定狀態的病理“實體”, 更是複雜系統的行為模式。正是在這個意義上, 準確地把握複雜疾病現象, 進而發展出更好的治療方法, 根本上取決於我們如何理解和描述人體這個複雜系統的行為。20 世紀50 年代, 阿蘭·圖靈(AlanTuring) 開啟了一條全新的理解生命的道路: 即從系統論和複雜網路行為的角度理解生物學現象及疾病過程。
經過七十餘年的不懈努力, 各種物理與化學分析技術已經日臻成熟, 使得對腫瘤在各個層面的表型觀察和事實搜集達到前所未有的程度。與此同時, 更為重要的進步, 來自於計算科學和資料科學近十年來的蓬勃發展。對於處理從臨床到分子水準的海量資料, 我們已經擁有了巨大的技術潛能。這就為發展腫瘤的分析醫學研究提供了實在的可能性。從而, 可以為腫瘤分析醫學做出如下定義: 作為一種整合腫瘤發生、發展及治療過程中諸複雜現象的多學科研究範式和理論框架, 綜合應用計算科學的技術, 結合資料採擷、資料分析、多尺度建模的方法與數字仿真等手段, 刻畫這些現象作為複雜系統在時空中多尺度演化的結構性與機理性。構建在四維空間中腫瘤的複雜系統行為的精確方程, 從而實現對其預後的準確預測, 並發展新的治療策略。這種預測同時考慮到事物的內因和外因, 要比單純考慮外在表現的統計學預測更為準確。
分析醫學: 數學概念與框架模型
我們在此嘗試性地給出一組簡化的數學概念框架模型(圖1), 在此概念框架下,腫瘤的發生、發展, 被定義為一個多尺度的複雜系統模型, 其中複雜網路(complex network) 與非平衡態動力系統(nonequilibrium dynamics) 並存。
圖1 多尺度腫瘤研究模型的數學結構
腫瘤分析醫學的發展路線圖
腫瘤分析醫學的發展路線圖, 可以概括如圖2 所示。
圖2 腫瘤分析醫學發展路線圖
圖2 中的起點是過去數十年來眾多研究者經由各種觀察性研究、動物實驗和臨床試驗所採集的海量資料。對這些資料, 首先可以系統採集並使用資料採擷工具進行清理、分析, 形成可供機制性建模(mechanistic modeling) 的基礎。機制性建模的目的, 首先在於賦予資料以系統性和關聯性, 將原來分割存在于各個學科範式下的資料整合形成可描述特定腫瘤發生、發展的多尺度的機理性描述。數學上的表徵可以通過複雜網路的動力學理論。進一步對腫瘤-機體相互作用做理論探索, 將引入物理意義上的時間-空間結構, 物質輸運及反應機制; 以此為基礎建立化學-力學、動力學模型(chemo-mechanic and dynamic models), 從而通過數學建模及高性能計算精確地描述腫瘤的生理、化學性質, 特別是其隨時間的演化規律, 並以此指導新實驗的開展。此舉將極大地拓展腫瘤治療學和診斷學研究的範疇, 進而將第一代循證醫學以統計為核心的“證據” 觀念中的不合理部分剔除, 並賦予“證據”以全新的意義。
結論
總之,我們有充分的信心認為, 腫瘤分析醫學的概念框架不僅是全新的醫學研究範式, 更將為未來臨床治療的發展、進步帶來巨大的動力。這一機遇使我們可以樂觀地估計, 在不久的將來, 將實現癌症的治癒或控制, 尤其是以廣大人民群眾和社會負擔得起的方式實現。
臨床系統生物醫學研究: 從理論到實踐
曾俊, 江華, 楊浩
北京:科學出版社, 2017． 6
ISBN 978-7-03-053570-2
《臨床系統生物醫學研究: 從理論到實踐》從醫學研究的哲學和方法學層面出發, 系統地闡述了臨床醫學研究的發展與轉變, 以及所遇到的種種困境, 並嘗試從資料科學和系統論的方法學出發, 提出構建臨床系統生物醫學新的研究範式。本書集合了基礎醫學、臨床醫學、生物學、計算科學以及應用數學等多學科領域專家, 通過總結過去近十年來的工作經驗和教訓, 並參考國際、國內的一些先驅者們的經驗, 為國內的研究者提供一個全新的在重要疾病方向上的跨學科交叉研究進路, 並起到開創性的作用。本書適合從事轉化醫學、精准醫學以及臨床相關學科研究人員作為參考書, 也適合相關專業的研究生閱讀。
（本文編輯：王芳）
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