老年冠心病合併糖尿病患者的血糖波動性
作者：劉靜 劉芳會 趙一楠 顏迪恩 高秀瑩 文麗娜 魏嘉潔 蘇申慧 周迎生
糖尿病患病率隨年齡增長而增加， 2010年中國糖尿病患病率及控制情況調查發現， 60歲以上糖尿病患病率為20.3%， 即每5個老年人中就有1個糖尿病患者。 糖尿病主要死亡原因是冠心病， 血糖控制可以改善冠狀動脈介入治療及冠狀動脈移植術患者預後。
然而， 既往研究發現， 糖尿病患者嚴格控制血糖[糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%]時低血糖發生率增加， 老年患者更容易出現無症狀低血糖， 是心血管事件風險增加的可能原因，
除高血糖、低血糖外， 血糖波動(glycemic variability)同樣是影響心血管疾病預後的重要因素之一。 在臨床工作中， 低血糖和血糖波動在糖尿病血糖控制中日益得到重視。 動態血糖監測系統(CGMS)在評估血糖波動性變化， 捕捉無症狀低血糖等方面具有獨特優勢。 我們通過CGMS研究老年冠心病合併糖尿病患者血糖波動性變化及低血糖發生情況， 為臨床治療提供借鑒。
物件與方法
研究物件
1.對象：
選擇2013年6月至2016年3月在北京安貞醫院門診就診的老年冠心病合併2型糖尿病患者， 共89例， 男58例， 女31例， 年齡69.0(66.0， 73.0)歲。
2.入組標準：
(1)患者年齡≥65歲；
(2)確診為2型糖尿病[1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準]；
(3)診斷穩定型冠心病(經心內科醫師確認， 診斷標準：穩定型心絞痛；既往心肌梗死， 經治療後現在無症狀， 並接受常規治療；第1次診斷， 但是已經處於慢性穩定狀態)；
(4)所有患者要求飲食控制或口服降糖藥控制血糖；
(5)具有在家中自我監測血糖並記錄的能力；
(6)體質指數(BMI)>18.5 kg/m2。
排除標準：
(1)目前使用胰島素治療；
(2)合併糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲狀態；
(3)合併急性心血管事件、肝功能不全[丙氨酸轉氨酶(ALT)>100 U/L]、中重度腎功能不全[估算腎小球濾過率(eGFR)<45 ml·min－1·(1.73 m2)－1]；
(4)貧血及血紅蛋白異常疾病；(5)不能在家中進行自我血糖監測或完成CGMS操作的患者。
本研究通過首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會批准(批件號：2013011)， 所有患者均簽署知情同意書。
方法
1.記錄一般情況：
性別、年齡、用藥、病程、身高、體重及腰圍， 計算BMI[BMI＝體重(kg)/身高2(m2)]。
2.實驗室指標測定：
隔夜空腹12 h靜息狀態下抽取肘正中靜脈血， 北京安貞醫院檢驗科全自動生化儀測定空腹血糖(FBG)、肝腎功能等；同時測量HbA1c、血紅蛋白、尿微量白蛋白與肌酐比。 根據FBG、空腹胰島素水準計算穩態模型胰島素分泌指數(HOMA-β)(%)＝20×空腹胰島素/(空腹血糖－3.5)， 胰島素抵抗指數(HOMA-IR)＝空腹血糖×空腹胰島素/22.5。
3.分組及流程：
入選89例患者， 按入組HbA1c水準， 分為A組(HbA1c<6.5%)25例和B組(HbA1c≥6.5%)64例。 佩戴CGMS 72 h(美國美敦力MMT-7102W)。 佩戴期間每天至少進行4次指血血糖校正， 記錄佩戴期間用藥情況、飲食、運動、有無低血糖症狀。 指血血糖測定統一使用拜安康血糖儀(德國拜耳Contour TS)和試紙。
4.CGMS的原理：
通過葡萄糖監測探頭與皮下組織間液中的葡萄糖發生化學反應產生電信號，
5.動態血糖監測資料處理：
首日佩戴探頭， 連續觀察2個完整的24 h， 第4天摘除探頭。 取完整的兩個24 h血糖資料用於計算24 h血糖平均值(MBG)、24 h血糖標準差。 血糖波動幅度(AGE)即血糖波動的峰、穀值之差值， 通過AGE減去血糖標準差得數來判斷。 只有當血糖波動升高(或降低)時的AGE>1個標準差時才被認為是有效的AGE。
計算所有有效AGE的均值即為平均血糖波動幅度(MAGE)， 反映日內血糖波動的程度。
統計學處理
所有資料採用SPSS 19.0軟體進行統計分析。 符合正態分佈的計量資料採用±s表示， 組間比較採用t檢驗；非正態分佈的計量資料採用中位數(四分位數)[M(Q1， Q3)]表示， 組間比較採用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料採用例(%)表示， 組間比較採用χ2檢驗。 均為雙側檢驗， P<0.05為差異有統計學意義。
結果
1.患者臨床資料比較：
兩組患者年齡、性別、冠心病病程、胰島素促泌劑使用率、β受體阻滯劑使用率、BMI等一般情況差異均無統計學意義(均P>0.05)。 與B組相比，A組糖尿病病程[8.0(3.5，15.0)年比15.0 (8.0，20.0)年，P＝0.026]較短，HbA1c[6.1(5.8，6.3)%比7.1(6.8，7.9)%，P<0.001]、糖化血清白蛋白(GSP)[15.7(15.4，16.1)%比17.9(16.1，17.9)%，P<0.001]、FBG[6.05(5.57，6.80) mmol/L比7.95(6.80，8.80) mmol/L，P<0.001]、空腹胰島素[7.30(5.00，9.05) mU/L比10.10(6.33，14.18) mU/L，P＝0.041]均較低。動態血糖監測結果顯示，與B組相比，A組平均血糖[6.9(5.9，7.2) mmol/L比7.7(7.1，9.1) mmol/L，P<0.001]、血糖標準差[1.2(0.8，1.7) mmol/L比1.6(1.2，2.1) mmol/L，P＝0.001]、MAGE[2.6(1.9，4.5) mmol/L比4.5(3.2，6.6) mmol/L，P＝0.003]、MODD[1.0(0.8，1.5) mmol/L比1.5(1.2，2.1) mmol/L，P＝0.001]均較低。A組低血糖發生率為B組的1.7倍[56.0%比32.8%，P＝0.044]（表1）。
2.發生低血糖與無低血糖患者臨床特點比較：
兩組患者年齡、性別、糖尿病病程及胰島素促泌劑使用情況差異均無統計學意義(均P>0.05)。發生低血糖者空腹血糖[6.58(5.71，7.64) mmol/L比7.95(6.77，8.86) mmol/L，P<0.001]及HbA1c[6.5(6.1，7.0)%比7.1 (6.5，7.8)%，P＝0.002]更低。
與無低血糖者比較，發生低血糖者平均血糖、血糖最低值均較低，血糖標準差、LAGE、MAGE均較高(均P<0.05)，而血糖最高值、MODD兩者比較差異均無統計學意義(均P>0.05，表2)。比較單日、連續兩日發生低血糖患者，糖尿病病程、胰島素促泌劑使用、動態血糖監測參數等差異均無統計學意義(均P>0.05，表3)。
3.高風險：
A組與B組血糖變化趨勢相似，A組平均每小時血糖均值5.3～7.6 mmol/L，B組6.7～9.1 mmol/L，各時段組間血糖差異均有統計學意義(均P<0.05)。A組患者血糖最低值在夜間01：00至01：59，血糖5.3(4.5，7.0)mmol/L，最高值在上午09：00至09：59，血糖7.6(6.2，8.9)mmol/L。B組患者血糖最低值在夜間03：00至03：59，血糖6.7(5.4，7.5)mmol/L，最高值在上午09：00至09：59，血糖9.1(7.9，10.7)mmol/L（圖1）。
圖1 兩組患者日內平均血糖水準變化情況A組：糖化血紅蛋白<6.5%；B組：糖化血紅蛋白≥6.5%
討論
2型糖尿病以胰島素抵抗及β細胞功能障礙為主要病理生理特徵，英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)發現在診斷2型糖尿病時，胰島功能已降至50%，隨後以每年5%的速度遞減。
本研究中兩組病程多在8～15年，因此β細胞功能兩組相似。HOMA-IR差異有統計學意義，HbA1c≥6.5%的患者胰島素抵抗是HbA1c<6.5%患者的1.75倍，因此血糖控制相對較差。對於血糖的影響主要體現在胰島素抵抗上，胰島素抵抗亦是心血管疾病的獨立危險因素，老年冠心病合併糖尿病患者應更加注意改善胰島素抵抗。
兩組其他臨床特徵中，年齡、性別、胰島素促泌劑使用、BMI、腰圍、肝腎功能等差異均無統計學意義，但HbA1c<6.5%時，低血糖發生增加(56.0%比32.8%)，同時HbA1c<6.5%組CGMS平均值更低，描述血糖波動的參數如血糖標準差、MAGE、MODD等更低。
有研究發現即使HbA1c達標(<7.0%)也會出現血糖波動及餐後高血糖現象。本研究中患者，即使HbA1c<6.5%，按照中國血糖監測臨床應用指南提出的參考範圍，MAGE仍不達標，提示HbA1c並不能有效的反映血糖波動。
本研究中，HbA1c<6.5%時，低血糖發生率高且差異有統計學意義(56.0%比32.8%，P＝0.044)，其中有症狀者4例，而無症狀低血糖高達88.6%(31/35)。低血糖者除具有更低的HbA1c外，年齡、性別、病程、胰島素促泌劑使用與無低血糖者比較差異均無統計學意義。
美國ACCORD研究中，強化血糖控制(中位HbA1c 6.4%)嚴重低血糖發生率(<2.8 mmol/L)為16.2%，一般血糖控制組(中位HbA1c 7.5%)發生率僅為5.1%，65歲以上老年患者嚴重低血糖發生率約為中青年患者的3倍。
年齡增加、使用胰島素促泌劑及嚴格HbA1c控制均將增加低血糖發生率，而這一結論在亞洲人群中更加明顯。本研究中無感知低血糖發生比例高，既往研究發現僅有1/13的老年人出現低血糖自主神經症狀及中樞神經系統症狀。HbA1c<6.5%的老年患者需警惕低血糖發生，特別是無症狀低血糖。
血糖波動評估由日內血糖波動、日間血糖波動、進餐相關性血糖波動三部分組成。本研究顯示，發生低血糖患者具有更大的血糖標準差、LAGE、MAGE，主要體現在日內血糖波動上，而反映日間血糖波動幅度的MODD兩組比較差異無統計學意義。
進一步對比連續兩日發生低血糖和單日低血糖的患者，糖尿病病程、胰島素促泌劑使用、CGMS參數差異均無統計學意義。因此，老年冠心病合併糖尿病患者需要進一步減少日內血糖波動。既往研究證實降低血糖波動可以改善血糖控制，減少低血糖發生率。對於非胰島素治療患者，α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑等藥物減少血糖波動，降低低血糖風險。
本研究發現在全天血糖輪廓中，兩組患者血糖峰值均發生在上午09：00至09：59。HbA1c<6.5%時，血糖穀值在01：00至01：59；HbA1c≥6.5%時，在03：00至03：59。有研究報導，HbA1c從6.5%～8.5%以0.5%間隔進行分層，各層3個餐後時間點中，早餐後最高，且與其他兩個時間點比較差異有統計學意義，早餐後2 h時間段仍被認為是血糖峰值，血糖穀值發生在淩晨2：00至6：00，Somogyi現象常見於淩晨3～5點。
激素的節律性變化也從生理上支持這一觀點，如皮質醇清晨出現高峰，午夜出現低谷。因此，在生活中可以建議部分患者早餐分餐以降低早餐後峰值，睡前加餐預防夜間低血糖發生。
綜上，老年冠心病合併2型糖尿病患者嚴格控制血糖時低血糖發生率高，無症狀低血糖比例高。預防低血糖應儘量減少日內血糖波動，可以嘗試早餐分餐，睡前加餐的方式。本研究是橫斷面調查，樣本量較小，需要多中心前瞻性研究進一步驗證。
參考文獻
與B組相比，A組糖尿病病程[8.0(3.5，15.0)年比15.0 (8.0，20.0)年，P＝0.026]較短，HbA1c[6.1(5.8，6.3)%比7.1(6.8，7.9)%，P<0.001]、糖化血清白蛋白(GSP)[15.7(15.4，16.1)%比17.9(16.1，17.9)%，P<0.001]、FBG[6.05(5.57，6.80) mmol/L比7.95(6.80，8.80) mmol/L，P<0.001]、空腹胰島素[7.30(5.00，9.05) mU/L比10.10(6.33，14.18) mU/L，P＝0.041]均較低。動態血糖監測結果顯示，與B組相比，A組平均血糖[6.9(5.9，7.2) mmol/L比7.7(7.1，9.1) mmol/L，P<0.001]、血糖標準差[1.2(0.8，1.7) mmol/L比1.6(1.2，2.1) mmol/L，P＝0.001]、MAGE[2.6(1.9，4.5) mmol/L比4.5(3.2，6.6) mmol/L，P＝0.003]、MODD[1.0(0.8，1.5) mmol/L比1.5(1.2，2.1) mmol/L，P＝0.001]均較低。A組低血糖發生率為B組的1.7倍[56.0%比32.8%，P＝0.044]（表1）。2.發生低血糖與無低血糖患者臨床特點比較：
兩組患者年齡、性別、糖尿病病程及胰島素促泌劑使用情況差異均無統計學意義(均P>0.05)。發生低血糖者空腹血糖[6.58(5.71，7.64) mmol/L比7.95(6.77，8.86) mmol/L，P<0.001]及HbA1c[6.5(6.1，7.0)%比7.1 (6.5，7.8)%，P＝0.002]更低。
與無低血糖者比較，發生低血糖者平均血糖、血糖最低值均較低，血糖標準差、LAGE、MAGE均較高(均P<0.05)，而血糖最高值、MODD兩者比較差異均無統計學意義(均P>0.05，表2)。比較單日、連續兩日發生低血糖患者，糖尿病病程、胰島素促泌劑使用、動態血糖監測參數等差異均無統計學意義(均P>0.05，表3)。
3.高風險：
A組與B組血糖變化趨勢相似，A組平均每小時血糖均值5.3～7.6 mmol/L，B組6.7～9.1 mmol/L，各時段組間血糖差異均有統計學意義(均P<0.05)。A組患者血糖最低值在夜間01：00至01：59，血糖5.3(4.5，7.0)mmol/L，最高值在上午09：00至09：59，血糖7.6(6.2，8.9)mmol/L。B組患者血糖最低值在夜間03：00至03：59，血糖6.7(5.4，7.5)mmol/L，最高值在上午09：00至09：59，血糖9.1(7.9，10.7)mmol/L（圖1）。
圖1 兩組患者日內平均血糖水準變化情況A組：糖化血紅蛋白<6.5%；B組：糖化血紅蛋白≥6.5%
討論
2型糖尿病以胰島素抵抗及β細胞功能障礙為主要病理生理特徵，英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)發現在診斷2型糖尿病時，胰島功能已降至50%，隨後以每年5%的速度遞減。
本研究中兩組病程多在8～15年，因此β細胞功能兩組相似。HOMA-IR差異有統計學意義，HbA1c≥6.5%的患者胰島素抵抗是HbA1c<6.5%患者的1.75倍，因此血糖控制相對較差。對於血糖的影響主要體現在胰島素抵抗上，胰島素抵抗亦是心血管疾病的獨立危險因素，老年冠心病合併糖尿病患者應更加注意改善胰島素抵抗。
兩組其他臨床特徵中，年齡、性別、胰島素促泌劑使用、BMI、腰圍、肝腎功能等差異均無統計學意義，但HbA1c<6.5%時，低血糖發生增加(56.0%比32.8%)，同時HbA1c<6.5%組CGMS平均值更低，描述血糖波動的參數如血糖標準差、MAGE、MODD等更低。
有研究發現即使HbA1c達標(<7.0%)也會出現血糖波動及餐後高血糖現象。本研究中患者，即使HbA1c<6.5%，按照中國血糖監測臨床應用指南提出的參考範圍，MAGE仍不達標，提示HbA1c並不能有效的反映血糖波動。
本研究中，HbA1c<6.5%時，低血糖發生率高且差異有統計學意義(56.0%比32.8%，P＝0.044)，其中有症狀者4例，而無症狀低血糖高達88.6%(31/35)。低血糖者除具有更低的HbA1c外，年齡、性別、病程、胰島素促泌劑使用與無低血糖者比較差異均無統計學意義。
美國ACCORD研究中，強化血糖控制(中位HbA1c 6.4%)嚴重低血糖發生率(<2.8 mmol/L)為16.2%，一般血糖控制組(中位HbA1c 7.5%)發生率僅為5.1%，65歲以上老年患者嚴重低血糖發生率約為中青年患者的3倍。
年齡增加、使用胰島素促泌劑及嚴格HbA1c控制均將增加低血糖發生率，而這一結論在亞洲人群中更加明顯。本研究中無感知低血糖發生比例高，既往研究發現僅有1/13的老年人出現低血糖自主神經症狀及中樞神經系統症狀。HbA1c<6.5%的老年患者需警惕低血糖發生，特別是無症狀低血糖。
血糖波動評估由日內血糖波動、日間血糖波動、進餐相關性血糖波動三部分組成。本研究顯示，發生低血糖患者具有更大的血糖標準差、LAGE、MAGE，主要體現在日內血糖波動上，而反映日間血糖波動幅度的MODD兩組比較差異無統計學意義。
進一步對比連續兩日發生低血糖和單日低血糖的患者，糖尿病病程、胰島素促泌劑使用、CGMS參數差異均無統計學意義。因此，老年冠心病合併糖尿病患者需要進一步減少日內血糖波動。既往研究證實降低血糖波動可以改善血糖控制，減少低血糖發生率。對於非胰島素治療患者，α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑等藥物減少血糖波動，降低低血糖風險。
本研究發現在全天血糖輪廓中，兩組患者血糖峰值均發生在上午09：00至09：59。HbA1c<6.5%時，血糖穀值在01：00至01：59；HbA1c≥6.5%時，在03：00至03：59。有研究報導，HbA1c從6.5%～8.5%以0.5%間隔進行分層，各層3個餐後時間點中，早餐後最高，且與其他兩個時間點比較差異有統計學意義，早餐後2 h時間段仍被認為是血糖峰值，血糖穀值發生在淩晨2：00至6：00，Somogyi現象常見於淩晨3～5點。
激素的節律性變化也從生理上支持這一觀點，如皮質醇清晨出現高峰，午夜出現低谷。因此，在生活中可以建議部分患者早餐分餐以降低早餐後峰值，睡前加餐預防夜間低血糖發生。
綜上，老年冠心病合併2型糖尿病患者嚴格控制血糖時低血糖發生率高，無症狀低血糖比例高。預防低血糖應儘量減少日內血糖波動，可以嘗試早餐分餐，睡前加餐的方式。本研究是橫斷面調查，樣本量較小，需要多中心前瞻性研究進一步驗證。
參考文獻