臨床上常見聽閾一些患者聽閾無明顯改變， 但是存在一定程度的聽覺感知缺陷， 這種情況被稱為隱性聽力損失（hidden hearing loss,HHL）。 過去認為HHL是由於聽覺中樞處理障礙引起， 但是， 近期很多研究表明耳蝸突觸病變可能是HHL的重要原因， 而且由於常規純音聽力測試無法檢測出HHL， 有不少研究著眼於HHL的客觀測試。 本文對耳蝸突觸病變引起的HHL相關的病理機制以及HHL可能的客觀檢測手段等研究情況進行綜述。
臨床上我們常碰到這樣一類患者， 常規純音聽力測試顯示其聽閾正常， 但存在一定程度的閾上聽覺感知缺陷，
導致HHL的原因尚不完全清楚， 過去常認為HHL可能跟聽覺中樞處理障礙有關， 但是， 近幾年來有不少研究提示， 外周聽覺器官的損傷也可能是一個重要原因， 其中， 耳蝸內毛細胞（inner hair cell， IHC）和Ⅰ型傳入聽神經纖維（auditory nerve fibers， ANFs）之間突觸的損傷獲得越來越多的關注， 也進行了較廣泛的研究。 有多個鼠類動物實驗結果顯示， 在由於年齡老化、雜訊暴露或者耳毒性藥物造成的聽力損傷模型中觀察到IHC和ANFs之間突觸的病理改變要比內毛細胞和螺旋神經元（spiral ganglion neurons，
由於在HHL中耳蝸突觸病變尚未引起聽力閾值的改變， 常規的聽力學檢查無法檢測到這種隱性的聽覺功能缺陷， 但目前已有一些文獻報導利用聽覺腦幹誘發電位（auditory brainstem response,ABR）、頻率跟隨反應（frequency following response,FFR）和耳蝸電圖（Electrocochleography）等客觀電生理檢測方法來預測耳蝸突觸病變的可行性研究。
HHL可能是一個潛在的重大健康問題， 本文對耳蝸突觸病變引起的HHL相關的病理機制以及HHL可能的客觀檢測手段等研究情況進行綜述。
1IHC/ANFs突觸結構和功能
耳蝸中的IHC與Ⅰ型ANFs之間形成突觸連接， 在內耳神經傳入通路中發揮主要作用。
2耳蝸突觸病變和HHL
聽覺的一個重要特徵就是聽覺神經元精確編碼聲音中時閾特徵的能力， 聽覺通路後端的神經元根據它們同步化放電或者鎖相的傾向來將聲音的時閾資訊編碼成時閾精細結構和時閾包絡特徵。 這種準確的時閾編碼， 其解析度在毫秒以下， 對聽覺定位、音調感知以及雜訊中言語感知都特別重要。
研究發現， 根據自發放電速率（spontaneous rate,SR）的不同， ANFs可分為兩類， 低SR的神經元由於它們具有較大的動態範圍、更高的閾值， 以及跟隨聲音信號幅度快速變換的能力， 被認為對於嘈雜環境中的聽覺感受至關重要。 相反， 高SR神經元對小的聲音信號敏感。
Bharadwaj等研究表明， 高閾值聽神經纖維的損失可能影響到聲音信號精細結構和包絡的編碼，
2.1 雜訊暴露導致的耳蝸突觸病變和HHL
過去研究認為， 外毛細胞及其周圍組織破壞是雜訊引起閾值改變的主要原因， 而內毛細胞的可逆性病理變化則引起暫時性聽覺閾移。 而眾多的研究均表明， IHC和Ⅰ型ANFs之間的突觸對雜訊十分敏感， 這種突觸的損傷可能是雜訊導致的隱性聽力損失（noise induced hidden hearing loss, NIHHL）的重要原因。 Kujawa和Liberman等將16周的雄性CBA/CaJ小鼠暴露在8000～16000Hz、100dB SPL強度雜訊中持續2小時，之後雖然輕度的閾值升高可以完全恢復，但是在耳蝸高頻區域內IHC和Ⅰ型ANFs之間突觸發生了永久性丟失，相關的神經纖維也隨之退化。而在雜訊暴露幾周後他們發現，ABR的Ⅰ波幅度在低強度聲音下是正常的，但是在中高強度聲音下幅度就減小了。需要指出的是，雜訊作用後，突觸前結構與突觸後結構一樣會遭到損傷，並出現Ribbon小體缺失。Kumar等研究報導，有雜訊暴露史的人即使其聽力圖正常，他們仍會存在言語感知和時閾處理能力的缺陷。
Frank等指出，持續的雜訊刺激可讓IHC釋放過多的谷氨酸進入突觸間隙，過度啟動突觸後膜上相關的谷氨酸受體，突觸後膜去極化超過一定程度就會引起有害的氧化應激性損傷，如ANFs末梢腫脹、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用。這可能是雜訊暴露導致耳蝸突觸病變的主要機制。目前關於突觸前結構損傷的機制尚不清楚，可能是細胞與細胞之間聯繫的缺失引起，也可能是因為突觸前Ribbon小體整體結構的崩解所致。另外，在Furman等的實驗中，他們將豚鼠置於106dB SPL（4-8kHz）的雜訊下暴露2小時，儘管暴露10天后ABR閾值將完全恢復，但是會引起閾上強度ABR幅度的降低，而聽神經纖維單個單位的採樣顯示，低中SR神經纖維和高SR神經纖維的比例降低，進一步證明了雜訊暴露導致了高閾值和低SR聽神經纖維的選擇性損失。
值得一提的是，雜訊暴露導致耳蝸編碼缺陷的原因可能不僅僅是因為低SR ANFs的損傷，也可能是由那些起初被破壞、經過修復後的不健康的突觸引起。
2.2年齡相關的耳蝸突觸病變和HHL
年齡老化與聽力缺陷有關，即使是在聽力閾值沒有明顯提高的情況下，背景雜訊中言語可懂度仍會隨著年齡增高而下降。這種與年齡相關而又沒有聽閾改變的老年性聽覺感知困難被稱為中樞性老年性聽力損失。
但是這種觀點正在受到越來越多的挑戰，很多研究表明，這種因年齡老化引起的HHL，至少有一部分原因可能與外周聽覺損傷有關。如Sergeyenko等使用小鼠作為研究物件的研究顯示，老化本身（沒有嚴重的雜訊暴露）與內毛細胞突觸丟失和ABRⅠ波幅度減小有關，而且突觸的損傷和ABRⅠ波幅度減小都發生在聽敏度降低和毛細胞計數減少之前。Makary等在人顳骨組織的年齡相關性研究中觀察到，雖然沒有明顯的毛細胞缺失，但人的耳蝸中存在廣泛的SGNs退變，而且隨著年齡的增長SGNs計數遞減，這與動物研究的結果相一致。當然，年齡老化導致的HHL，有一部分可能是由於雜訊導致的耳蝸突觸病變引起的。
2.3耳毒性藥物有關的耳蝸突觸病變和HHL
以往研究發現，耳毒性藥物對聽力的損傷主要是毛細胞的損傷引起，但是當使用低劑量的耳毒性藥物作用于小鼠時，發現在不影響耳蝸內外毛細胞或者SGNs的形態的情況下可引起IHC/ANFs突觸數量和形態的改變，而且這種突觸的損傷早於聽閾值的改變。這提示我們在臨床上需要謹慎對待那些有耳毒性藥物接觸史的病人，因為這些病人很可能就有HHL。
3HHL的臨床檢測
由於HHL表現為高聲強時聽神經輸出降低，這種閾上功能的缺陷並沒有引起聽力閾值的改變，因此臨床上常規的聽力學評估容易將其遺漏。眾多動物研究顯示，不引起聽閾改變的雜訊暴露後，ABRⅠ波幅度在高聲強水準是降低的，而且，引起了低SR神經纖維的明顯損傷。在臨床上如何來診斷HHL是一個大家都熱衷於探索的問題，除了進行常規純音聽力測試和雜訊中言語分辨能力測試（需要考慮中樞聽覺處理障礙的可能）等主觀檢測方法以外，目前也有相關的客觀檢測方法研究報導。
3.1 聽覺腦幹誘發電位技術
Click誘發的聽覺腦幹誘發電位（auditory brainstem response，ABR）是客觀檢測HHL一個主要的可選手段。在Schaette和McAlpine等進行的臨床研究中，耳鳴患者組都沒有聽敏度（聽閾）的改變，但是他們的ABRⅠ波幅度在高聲強水準是降低的，這與動物研究的結果相似，提示可能存在HHL。目前，國內外各臨床聽力中心普遍擁有ABR檢測技術，因此使用ABR檢測可能是臨床比較方便可行的一種方法。但是，與動物不同，人的ABRⅠ波往往幅值較小，個體差異性較大，這種差異性可來自不同的因素，如耳蝸內神經同步化程度、耳蝸突觸病變、生理性雜訊以及其它電流雜訊等等，因此使用ABRⅠ波來診斷HHL目前可能只適合群體的實驗，對於個體的診斷，似乎還不太可靠。此外，也有研究者指出可以用ABRⅤ波潛伏期來作為耳蝸突觸病變的標誌。但是由Ⅴ波潛伏期反映的時閾資訊處理缺陷可能不僅僅是耳蝸突觸病變的問題，需要排除來自中樞聽覺資訊處理障礙的影響。
3.2 耳蝸電圖技術
Liberman等根據雜訊暴露情況將常規頻率聽力測試沒有聽閾值改變的受試者分為高風險組和低風險組，兩組間畸變產物耳聲發射（distortion product otoacoustic emissions, DPOAE）幅值沒有明顯區別，高風險組在嘈雜環境中的言語識別能力評分明顯低於低風險組，高風險組在經過時閾壓縮或混響處理的言語詞表測試中的表現也明顯差於低風險組，研究計算了耳蝸電圖中突觸前總和電位（summating potential, SP）與聽神經動作電位（action potential,AP）的比值，發現高風險組SP/AP值明顯高於低風險組，且SP/AP值與非安靜環境中的言語識別表現高度相關。Liberman等認為，由於SP和AP分別產生于毛細胞和耳蝸神經，因此該研究結果提示了高風險組中SP/AP值明顯升高的結果與耳蝸突觸病變是一致的，SP/AP值可能有助於HHL的臨床診斷。
3.3 頻率跟隨反應
與Click-ABR相比，頻率跟隨反應（frequency-following response，FFR）是另一種更為穩定的聽覺誘發電位，它反映的是腦幹水準神經元對於刺激聲的反應同步化活動。Plack等研究發現，對於雜訊暴露後聽閾正常者其FFR是降低的，提示FFR可能可以用於耳蝸突觸病變的檢測。目前，FFR已經成為一種檢測聽覺時域編碼能力的普遍方法，可以用來預測聽閾值正常、對耳蝸突觸病變敏感的患者的聽覺行為表現。但是，由於FFR主要產生於腦幹，其中大部分來源於下丘腦，所以FFR異常可能不僅僅是耳蝸突觸或者神經病變的原因，也可能是源於中樞處理問題。另外，與ABR檢測一樣，由於FFR也會受到生理性噪音等因素的影響，因此，其臨床應用也會受到一定的限制。
3.4 影像學檢查
磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），有望成為聽神經纖維損傷的直接檢測手段。雖然目前的MRI解析度還不太可能檢測出聽神經纖維損失的比例，但是，隨著高磁場MRI和彌散MRI等技術的發展，可以使用這些成像技術來檢測神經元和髓鞘的退化，從而預估突觸病變引起的神經纖維損失情況。但是，值得注意的是，當這些成像手段能夠發現損傷的時候可能離耳蝸突觸的起始損傷已經有較長一段時間了。
4總結
HHL是臨床上容易被忽略的一種聽覺功能損傷，而越來越多的研究提示我們，雜訊暴露、年齡老化以及低劑量耳毒性藥物等都可能引起HHL，所以，我們應在發生永久性聽力閾值改變之前，重視和考慮耳蝸突觸病變的可能，一方面是由於這種損傷本身造成了聽閾上無法反映的閾上聽功能缺陷，影響嘈雜環境中的言語識別能力；另一方面，這種損傷的長期效應很有可能促進了毛細胞和SGNs的進一步損傷，從而導致聽力閾值的提高。值得注意的是，有研究者認為，耳蝸突觸病變引起外周聽覺信號輸入減少，可能會導致有害的中樞聽覺增益，從而產生耳鳴。
未來，有關HHL的研究，以下幾方面可能是大家的共同關注點，期望能在不久的將來有所突破：①HHL的發生機制；②早期發現和診斷HHL的臨床檢測技術；③HHL和耳鳴的關係；④耳蝸突觸病變的預防和修復。
Kujawa和Liberman等將16周的雄性CBA/CaJ小鼠暴露在8000～16000Hz、100dB SPL強度雜訊中持續2小時，之後雖然輕度的閾值升高可以完全恢復，但是在耳蝸高頻區域內IHC和Ⅰ型ANFs之間突觸發生了永久性丟失，相關的神經纖維也隨之退化。而在雜訊暴露幾周後他們發現，ABR的Ⅰ波幅度在低強度聲音下是正常的，但是在中高強度聲音下幅度就減小了。需要指出的是，雜訊作用後，突觸前結構與突觸後結構一樣會遭到損傷，並出現Ribbon小體缺失。Kumar等研究報導，有雜訊暴露史的人即使其聽力圖正常，他們仍會存在言語感知和時閾處理能力的缺陷。Frank等指出，持續的雜訊刺激可讓IHC釋放過多的谷氨酸進入突觸間隙，過度啟動突觸後膜上相關的谷氨酸受體，突觸後膜去極化超過一定程度就會引起有害的氧化應激性損傷，如ANFs末梢腫脹、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用。這可能是雜訊暴露導致耳蝸突觸病變的主要機制。目前關於突觸前結構損傷的機制尚不清楚，可能是細胞與細胞之間聯繫的缺失引起，也可能是因為突觸前Ribbon小體整體結構的崩解所致。另外，在Furman等的實驗中，他們將豚鼠置於106dB SPL（4-8kHz）的雜訊下暴露2小時，儘管暴露10天后ABR閾值將完全恢復，但是會引起閾上強度ABR幅度的降低，而聽神經纖維單個單位的採樣顯示，低中SR神經纖維和高SR神經纖維的比例降低，進一步證明了雜訊暴露導致了高閾值和低SR聽神經纖維的選擇性損失。
值得一提的是，雜訊暴露導致耳蝸編碼缺陷的原因可能不僅僅是因為低SR ANFs的損傷，也可能是由那些起初被破壞、經過修復後的不健康的突觸引起。
2.2年齡相關的耳蝸突觸病變和HHL
年齡老化與聽力缺陷有關，即使是在聽力閾值沒有明顯提高的情況下，背景雜訊中言語可懂度仍會隨著年齡增高而下降。這種與年齡相關而又沒有聽閾改變的老年性聽覺感知困難被稱為中樞性老年性聽力損失。
但是這種觀點正在受到越來越多的挑戰，很多研究表明，這種因年齡老化引起的HHL，至少有一部分原因可能與外周聽覺損傷有關。如Sergeyenko等使用小鼠作為研究物件的研究顯示，老化本身（沒有嚴重的雜訊暴露）與內毛細胞突觸丟失和ABRⅠ波幅度減小有關，而且突觸的損傷和ABRⅠ波幅度減小都發生在聽敏度降低和毛細胞計數減少之前。Makary等在人顳骨組織的年齡相關性研究中觀察到，雖然沒有明顯的毛細胞缺失，但人的耳蝸中存在廣泛的SGNs退變，而且隨著年齡的增長SGNs計數遞減，這與動物研究的結果相一致。當然，年齡老化導致的HHL，有一部分可能是由於雜訊導致的耳蝸突觸病變引起的。
2.3耳毒性藥物有關的耳蝸突觸病變和HHL
以往研究發現，耳毒性藥物對聽力的損傷主要是毛細胞的損傷引起，但是當使用低劑量的耳毒性藥物作用于小鼠時，發現在不影響耳蝸內外毛細胞或者SGNs的形態的情況下可引起IHC/ANFs突觸數量和形態的改變，而且這種突觸的損傷早於聽閾值的改變。這提示我們在臨床上需要謹慎對待那些有耳毒性藥物接觸史的病人，因為這些病人很可能就有HHL。
3HHL的臨床檢測
由於HHL表現為高聲強時聽神經輸出降低，這種閾上功能的缺陷並沒有引起聽力閾值的改變，因此臨床上常規的聽力學評估容易將其遺漏。眾多動物研究顯示，不引起聽閾改變的雜訊暴露後，ABRⅠ波幅度在高聲強水準是降低的，而且，引起了低SR神經纖維的明顯損傷。在臨床上如何來診斷HHL是一個大家都熱衷於探索的問題，除了進行常規純音聽力測試和雜訊中言語分辨能力測試（需要考慮中樞聽覺處理障礙的可能）等主觀檢測方法以外，目前也有相關的客觀檢測方法研究報導。
3.1 聽覺腦幹誘發電位技術
Click誘發的聽覺腦幹誘發電位（auditory brainstem response，ABR）是客觀檢測HHL一個主要的可選手段。在Schaette和McAlpine等進行的臨床研究中，耳鳴患者組都沒有聽敏度（聽閾）的改變，但是他們的ABRⅠ波幅度在高聲強水準是降低的，這與動物研究的結果相似，提示可能存在HHL。目前，國內外各臨床聽力中心普遍擁有ABR檢測技術，因此使用ABR檢測可能是臨床比較方便可行的一種方法。但是，與動物不同，人的ABRⅠ波往往幅值較小，個體差異性較大，這種差異性可來自不同的因素，如耳蝸內神經同步化程度、耳蝸突觸病變、生理性雜訊以及其它電流雜訊等等，因此使用ABRⅠ波來診斷HHL目前可能只適合群體的實驗，對於個體的診斷，似乎還不太可靠。此外，也有研究者指出可以用ABRⅤ波潛伏期來作為耳蝸突觸病變的標誌。但是由Ⅴ波潛伏期反映的時閾資訊處理缺陷可能不僅僅是耳蝸突觸病變的問題，需要排除來自中樞聽覺資訊處理障礙的影響。
3.2 耳蝸電圖技術
Liberman等根據雜訊暴露情況將常規頻率聽力測試沒有聽閾值改變的受試者分為高風險組和低風險組，兩組間畸變產物耳聲發射（distortion product otoacoustic emissions, DPOAE）幅值沒有明顯區別，高風險組在嘈雜環境中的言語識別能力評分明顯低於低風險組，高風險組在經過時閾壓縮或混響處理的言語詞表測試中的表現也明顯差於低風險組，研究計算了耳蝸電圖中突觸前總和電位（summating potential, SP）與聽神經動作電位（action potential,AP）的比值，發現高風險組SP/AP值明顯高於低風險組，且SP/AP值與非安靜環境中的言語識別表現高度相關。Liberman等認為，由於SP和AP分別產生于毛細胞和耳蝸神經，因此該研究結果提示了高風險組中SP/AP值明顯升高的結果與耳蝸突觸病變是一致的，SP/AP值可能有助於HHL的臨床診斷。
3.3 頻率跟隨反應
與Click-ABR相比，頻率跟隨反應（frequency-following response，FFR）是另一種更為穩定的聽覺誘發電位，它反映的是腦幹水準神經元對於刺激聲的反應同步化活動。Plack等研究發現，對於雜訊暴露後聽閾正常者其FFR是降低的，提示FFR可能可以用於耳蝸突觸病變的檢測。目前，FFR已經成為一種檢測聽覺時域編碼能力的普遍方法，可以用來預測聽閾值正常、對耳蝸突觸病變敏感的患者的聽覺行為表現。但是，由於FFR主要產生於腦幹，其中大部分來源於下丘腦，所以FFR異常可能不僅僅是耳蝸突觸或者神經病變的原因，也可能是源於中樞處理問題。另外，與ABR檢測一樣，由於FFR也會受到生理性噪音等因素的影響，因此，其臨床應用也會受到一定的限制。
3.4 影像學檢查
磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），有望成為聽神經纖維損傷的直接檢測手段。雖然目前的MRI解析度還不太可能檢測出聽神經纖維損失的比例，但是，隨著高磁場MRI和彌散MRI等技術的發展，可以使用這些成像技術來檢測神經元和髓鞘的退化，從而預估突觸病變引起的神經纖維損失情況。但是，值得注意的是，當這些成像手段能夠發現損傷的時候可能離耳蝸突觸的起始損傷已經有較長一段時間了。
4總結
HHL是臨床上容易被忽略的一種聽覺功能損傷，而越來越多的研究提示我們，雜訊暴露、年齡老化以及低劑量耳毒性藥物等都可能引起HHL，所以，我們應在發生永久性聽力閾值改變之前，重視和考慮耳蝸突觸病變的可能，一方面是由於這種損傷本身造成了聽閾上無法反映的閾上聽功能缺陷，影響嘈雜環境中的言語識別能力；另一方面，這種損傷的長期效應很有可能促進了毛細胞和SGNs的進一步損傷，從而導致聽力閾值的提高。值得注意的是，有研究者認為，耳蝸突觸病變引起外周聽覺信號輸入減少，可能會導致有害的中樞聽覺增益，從而產生耳鳴。
未來，有關HHL的研究，以下幾方面可能是大家的共同關注點，期望能在不久的將來有所突破：①HHL的發生機制；②早期發現和診斷HHL的臨床檢測技術；③HHL和耳鳴的關係；④耳蝸突觸病變的預防和修復。