復旦大學，第二軍醫大等最新發表Nature Medicine

復旦大學， 美國梅奧臨床醫學院(Mayo Clinic College of Medicine)， 第二軍醫大學等處的研究人員發表了題為“Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation”的文章， 發現前列腺癌治療過程中出現抗性的一個新成因， 指出了SPOP基因突變對藥物耐藥性發展的作用， 同時這項研究也為改善前列腺癌治療方法提供了新思路。

這一研究成果公佈在8月14日的Nature Medicine雜誌上， 文章的通訊作者為第二軍醫大學孫穎浩（Yinghao Sun）教授， 梅奧臨床醫學院黃浩傑（Haojie Huang）教授， 復旦大學王陳繼（Chenji Wang）副研究員。 此前他們曾合作發表過不少成果， 如去年這組研究人員證實， 在去勢抵抗性前列腺癌中雄激素受體調控的增強子RNAs(eRNAs)啟動了P-TEFb。

前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤之一， 全球每年有超過91.3萬新增病例， 導致26.1萬多人死亡。 儘管在大約90%的前列腺癌患者中雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy)最初起效， 但經過一段時間會不可避免地轉變為雄激素非依賴型前列腺癌， 發展成致命性、去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer ,CRPC)。 為此研究人員也開發了第二代的激素療法， 如阿比特龍（abiraterone）和恩雜魯胺（enzalutamide）。 儘管這些療法提高了總存活率， 但大多數患者在產生初始反應後仍會形成耐藥， 因此這類疾病的治療依然步履艱難。

SPOP編碼了一種E3泛素連接酶接頭蛋白， 在許多的癌症類型中SPOP基因頻繁發生突變：SPOP突變就是原發性前列腺癌中最常見的遺傳公佈， 這些突變在稱為BET抑制劑的藥物耐藥性發展中起到了關鍵的作用。

這種BET抑制劑藥物被認為是很有前途的新藥， 其作用機理是阻止BET蛋白作用， BET蛋白能指導癌細胞的異常生長。

在最新這項研究中， 研究人員發現SPOP突變能幫助BET蛋白抵抗BET抑制劑的作用， 從而促進中立的增殖， 侵襲和存活。

“這些發現對於前列腺癌治療具有重要意義， 因為SPOP發生突變， 或者BET蛋白表達增加能作為生物標誌物， 用於促進前列腺癌BET抑制劑導向治療中如果SPOP出現突變， 或者BET蛋白過表達的療效， ”黃浩傑教授說。 SPOP基因的突變可用於指導前列腺癌患者的抗癌藥物的給藥。

總而言之， 這項研究的主要貢獻在於：

•BET蛋白（BRD2， BRD3和BRD4）是SPOP的真正降解底物；

•SPOP突變導致前列腺癌患者標本中BET蛋白水準升高；

•SPOP突變引發BET抑制劑抗性，

以及AKT-mTORC1途徑啟動， 促進癌細胞的生長和存活；

•AKT抑制劑的共同施用能對抗前列腺癌SPOP突變導致的BET抑制劑抗性。

目前梅奧臨床醫學院已經為這種有希望的前列腺癌生物標誌物和治療技術申請了專利。

作者簡介：

黃浩傑

美國梅奧醫學院終身教授， 是在國際上有較高知名度的腫瘤分子生物學家， 美國癌症研究協會正職會員， 美國泌尿外科研究學會會員， 中國國家自然科學基金面上和重點專案特約評審人， 美國國立衛生研究院癌症分子病理評審組成員；世界著名雜誌Science 、Cancer、 Cell等特約審稿人， “American Journal of Translational Research”、“Discoveries”、“Asian Journal of Urology” 、“Cancer Letters”、“Cancer Research”等雜誌高級編輯、顧問編輯。

主要研究腫瘤發生與轉移的分子生物學機制， 以及腫瘤臨床檢測試劑和治療藥物的研究與開發。

利用細胞系統和動物模型， 通過分子生物學技術手段， 在分子信號通路水準上探索FOXO1、AndrogenReceptor、EZH2、SPOP及PTEN等明星基因/蛋白質與腫瘤（尤其是前列腺腫瘤）發生和轉移的機制關聯性， 力圖揭示前列腺腫瘤等疾病發生發展的分子基礎， 並在此基礎上研發臨床腫瘤檢測試劑盒以及腫瘤治療的新藥物。

王陳繼

男， 1981年出生， 博士， 青年副研究員。 2004年畢業于四川大學理科創新班， 獲理學學士學位；2010年畢業於復旦大學生命科學學院， 獲理學博士學位；2010年7月至2016年6月任復旦大學生命科學學院科研助理（助理研究員）；2016年7月至今任復旦大學生命科學學院青年副研究員。

主要研究方向 (Research Interests)

隨著高通量測序技術的飛速發展， 大量的腫瘤高頻突變通過外顯子組和基因組測序技術被鑒定出來。

人們可以根據腫瘤樣本不同的突變譜特徵對腫瘤進行分子病理分型。 對高頻突變基因在腫瘤發生發展過程中生物學意義的探索將為腫瘤的“精准治療”提供重要的理論依據。 我們的研究方向主要是通過酵母雙雜交、串聯親和純化-質譜分析、siRNA文庫和動物模型等技術手段， 研究惡性腫瘤（如前列腺癌、腎癌、肝癌和膠質瘤等）高頻突變基因（特別是泛素-蛋白酶體途徑相關基因）在腫瘤中的分子作用機制， 闡明其生物學功能， 並在大規模病理樣本中驗證， 以探索其成為腫瘤“精准治療”分型依據和藥物靶標的可能性。 在該研究領域我們已建立起一整套較為完整的研究思路和技術平臺， 取得了一些重要的科研成果。

原文檢索：

Pingzhao Zhang et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation, Nature Medicine (2017). DOI: 10.1038/nm.4379

取得了一些重要的科研成果。

原文檢索：

Pingzhao Zhang et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation, Nature Medicine (2017). DOI: 10.1038/nm.4379