作者：Karry
看到這樣一篇把先進的技術應用到臨床的文章， 小編真的是欲罷不能， 讚歎不已， 發現做研究型醫生還真的還挺有意思的。
迴圈腫瘤DNA（以下簡稱ctDNA）， 早在1987年就從腫瘤患者的外周血中分離出來。 近年來隨著二代測序技術（Next Generation Sequencing, NGS）的飛速發展， 個體化治療（精准醫學）火遍國內外， 也使得ctDNA檢測在臨床應用中意義越來越大。 可想而知， ctDNA檢測與傳統的腫瘤活檢組織進行測序相比， 具有無可比擬的優勢。
ctDNA檢測只需要採集數毫升血液樣本即可， 比腫瘤組織活檢操作簡單、安全、患者接受度高。 而大家都知道， 腫瘤具有明顯的異質性， 即使是同一個腫瘤組織， 也存在多種類型的基因變異， 而ctDNA檢測能夠一次性檢測到多種基因變異。
此外， 腫瘤治療過程中經常發生耐藥， 多由於其分子遺傳學特點會發生改變所致， 而ctDNA檢測的諸多優點也使得多次取樣變得容易，
再來看研究的疾病是原發灶不明癌（Carcinoma of Unknown Primary, CUP）， 就是那種不知道哪來的腫瘤。 研究表明大約60%的CUP為良好/中度分化的腺癌， 30%為分化不良的腺癌， 5%為上皮癌， 1%為神經內分泌腫瘤。
這麼多種類型， 但是對於CUP的治療目前主要是以鉑劑為基礎的聯合化療法， 而應答率只有20%-40%， 中位生存時間也很短6-8個月。 很顯然， 這並不符合目前宣導的精准治療。
要想精准治療， 首先要精准診斷。 測序技術的發展讓醫生得以換一種診療思路， 可以繞過難以找得到的原發灶， 直接進行基因診斷， 找到哪些基因出了問題， 再進行各種分子、免疫治療。 這就是本研究的切入點，
而這篇文章所使用的方法， 真的簡單到不能再簡單了！只有NGS， 對腫瘤相關基因進行檢測！材料也只有442例CUP患者的外周血。 接下來就來流覽一下研究者都做了哪些分析。
1、CUP基因組改變的情況
這部分對CUP患者的ctDNA檢測結果進行了系統的描述，
接下來就是對檢測到的基因改變按照基因分別進行統計，
2、89.6%的明確致病性基因改變可能有針對性治療方案
對檢測到明確致病性基因改變的基因進行分類統計， 主要根據信號通路，而針對這些信號通路，如酪氨酸激酶、MAPK、PI3K、細胞週期相關通路上的基因的變異，理論上大部分（98%，753/768）都有靶向治療方案，可以治療63.8%（282/442）的CUP患者。振奮人心！
3、442例CUP患者基因組改變的特殊性
攜帶1個基因改變的290例CUP患者中，約12%的CUP患者攜帶相同的分子改變；而攜帶2個及以上基因改變的CUP患者，沒有攜帶相同分子改變的患者。這也提示在CUP患者的臨床治療中，聯合多種靶向藥物治療才能有效改善臨床結局。
4、病例1，ctDNA測序監測腫瘤治療過程中基因組改變動態變化
評價一項醫學研究是否有意義，最終都要拿到臨床上來檢測。研究者舉出了兩個臨床實例。上圖中為一例60歲老年CUP女性患者，在疾病過程中共進行了5次ctDNA檢測。
開始治療前進行一次ctDNA檢測，發現了MYC和JAK2基因突變，根據這一結果開始了吉西他濱和順鉑治療，觀察到治療後腫瘤體積減小，MYC、JAK2突變減少消失，但是出現了其他基因變異，APC, NF1, KIT, AR和STK11。
於是增加了帕唑帕尼治療，由於順鉑毒性作用停止了順鉑治療，有意思的是停用順鉑之後MYC基因突變又重新出現。這個病例很好地說明了ctDNA檢測對腫瘤治療過程中動態監測作用。
5、病例2，根據ctDNA檢測結果進行相應免疫和靶向治療CUP患者
病例2，是一名82歲老年男性腺癌患者，原發灶不明，有肝臟和淋巴結轉移。ctDNA檢測到KRAS G12D和MLH1 R389W突變，根據這一檢測結果給予曲美替尼（MEK通路抑制劑作用於下游的KRAS）和納武單抗（細胞週期檢測點抑制劑，與MLH1活性有關）。可以發現患者在第8周時有部分應答和CA19-9腫瘤標誌物下降。
主要根據信號通路，而針對這些信號通路，如酪氨酸激酶、MAPK、PI3K、細胞週期相關通路上的基因的變異，理論上大部分（98%，753/768）都有靶向治療方案，可以治療63.8%（282/442）的CUP患者。振奮人心！3、442例CUP患者基因組改變的特殊性
攜帶1個基因改變的290例CUP患者中，約12%的CUP患者攜帶相同的分子改變；而攜帶2個及以上基因改變的CUP患者，沒有攜帶相同分子改變的患者。這也提示在CUP患者的臨床治療中，聯合多種靶向藥物治療才能有效改善臨床結局。
4、病例1，ctDNA測序監測腫瘤治療過程中基因組改變動態變化
評價一項醫學研究是否有意義，最終都要拿到臨床上來檢測。研究者舉出了兩個臨床實例。上圖中為一例60歲老年CUP女性患者，在疾病過程中共進行了5次ctDNA檢測。
開始治療前進行一次ctDNA檢測，發現了MYC和JAK2基因突變，根據這一結果開始了吉西他濱和順鉑治療，觀察到治療後腫瘤體積減小，MYC、JAK2突變減少消失，但是出現了其他基因變異，APC, NF1, KIT, AR和STK11。
於是增加了帕唑帕尼治療，由於順鉑毒性作用停止了順鉑治療，有意思的是停用順鉑之後MYC基因突變又重新出現。這個病例很好地說明了ctDNA檢測對腫瘤治療過程中動態監測作用。
5、病例2，根據ctDNA檢測結果進行相應免疫和靶向治療CUP患者
病例2，是一名82歲老年男性腺癌患者，原發灶不明，有肝臟和淋巴結轉移。ctDNA檢測到KRAS G12D和MLH1 R389W突變，根據這一檢測結果給予曲美替尼（MEK通路抑制劑作用於下游的KRAS）和納武單抗（細胞週期檢測點抑制劑，與MLH1活性有關）。可以發現患者在第8周時有部分應答和CA19-9腫瘤標誌物下降。