阻止ANGPTL3蛋白的活性或產物現已證明能降低小鼠的血脂和膽固醇水準， 並通過模擬ANGPTL3基因突變產生的保護作用有益於人類健康。
作為常規臨床實踐的一部分， 每天都有數百萬人測量血液甘油三酯水準。 甘油三酯是身體肥胖的主要形式， 作為血液中甘油三酯脂蛋白 (TRLs)的主要媒介， 這些分子與膽固醇一起在血液迴圈中被運輸。 高水準的甘油三酯會增加對心臟病的風險， 但還不清楚是否降低血液中TRLs的水準能夠降低這種風險。
甘油三酯脂蛋白TRLs由肝臟分泌到血液中， 它們攜帶的甘油三酯在脂類分解過程中被脂蛋白脂肪酶分解， 釋放脂肪酸貯存在脂肪中或通過肌肉燃燒消耗掉。
進一步的TRLs代謝導致低密度脂蛋白(LDLs)的產生， 低密度脂蛋白(LDLs)主要運載膽固醇。 來自TRLs和LDLs的膽固醇可以沉積在血管內， 導致堆積成斑塊(圖1)。 這一現象， 被稱為動脈粥樣硬化， 可以限制血流， 增加心臟病發作的風險。
流行病學研究發現了血脂蛋白濃度與心臟病發作風險的關係,人類基因研究和隨機實驗研究建議低密度脂蛋白LDL是一個起因。 尤其是對蛋白質分析的一些證據表明， 從血液中清除TRLs， 而TRLs也會導致心臟病發作的風險。
一些涉及TRL清除的人類蛋白能夠以藥物為目標的方式， 改善現有治療方法預防心臟病發作。 在過去10年， 鑒定罕見基因突變作為一種強大策略能夠保護人們免受疾病的影響。 以PCSK9基因為例， 它編碼一種涉及膽固醇體內平衡的酶。 每40名非洲裔美國人中就有1人攜帶 PCSK9基因2個拷貝中其中一個的突變。
Dewey等也採取了類似的策略， 但集中在ANGPTL3基因研究中。 ANGPTL3蛋白由肝臟合成， 並分泌到血液中， 它能夠抑制脂蛋白酶， 因此延遲了血液中TRLs的清除， 並增加了TRL的血液濃度（圖1）。 小鼠實驗的這些觀察建議ANGPTL3基因完全缺失導致更低水準的TRLs 和LDLs。 為了支持這個想法， 作為一個ANGPTL3基因完全缺失的家庭成員已經被證實在血液中具有異常低水準的TRLs和LDLs。
Dewey和他的同事在超過58000人的調查中，對ANGPTL3進行了測序，發現導致ANGPTL3缺失的突變不僅與低血脂蛋白水準相關，而且在動脈粥樣硬化心血管疾病如心臟病風險中下降41%。研究者的這些發現與今年一個獨立報導相一致。此外,早期的報告作者使用一個計算層析成像技術使3個完全缺失ANGPTL3的人的心臟血管形象化，檢測結果發現沒有動脈粥樣硬化。總的來說,這些資料為抑制ANGPTL3基因的藥理學提供了信心，通過減少動脈粥樣硬化斑塊，減少心臟病發作的風險。
有了這些事實，Dewey 和Graham等人採取了不同的藥理學方法滅活ANGPTL3。Dewey和他的同事們用抗體來抑制蛋白質的活性，而Graham和同事們利用了稱為反義寡核苷酸的短的核苷酸序列，它們用來約束和抑制ANGPTL3的mRNA的翻譯。
這些團體首先轉向各種小鼠模型指導增加的動脈粥樣硬化斑塊的風險。通過二選一的方法失活ANGPTL3基因導致與對照組治療相比，動脈粥樣硬化區域變小了。此外，Graham 等人也觀察到其他好處，包括降低肝臟的甘油三酯水準，並改善對胰島素的反應。
接下來，Dewey等人用抗體對沒有ANGPTL3缺失的健康人群進行治療。治療結果在甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水準下降了。Graham 和他的同事們在治療帶有反義寡核苷酸的健康志願者時發現了類似的效果。兩種治療方法中的任何一個都沒有嚴重不良事件報告。
這兩份報告增加了越來越多的證據，除了低密度脂蛋白膽固醇，預防心臟病加強對TRLs的清除是一條關鍵路線。目前有7個已知罕見突變基因能夠防止心臟病發作，其中4個保護性突變基因通過提高TRLs的清除效率而起作用。因此，加強TRL分解的策略，包括抑制ANGPTL3，很可能是一種富有成效的治療方法。
然而，在這些ANGPTL3抑制劑開發應用於臨床之前仍然存在一些障礙。首先,大型隨機對照實驗仍然需要證明這些療法可以降低心臟病的風險並且沒有明顯的毒性。其次，將當前的標準實踐用於處於危險中的人們，目前還不確定ANGPTL3抑制劑能提供多少臨床效益。最後，以 PCSK9為目標的抗體費用阻礙了他們的發展應用（估計大約14000美元/年），影響ANGTPL3抑制劑的這些成本仍然需要考慮。但如果這些阻礙能夠克服，TRLs的治療將會從測試階段過渡到治癒目標中去。
圖1.含有甘油三酯脂蛋白的心肌梗死
參考文獻：
1.Putative medicines that mimic mutations（2017）.
2.Stitziel, N. O. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054–2063（2017）.
3.Khera, A. V. & Kathiresan, S. Nature Rev. Genet. 18,331–344 （2017）.
Dewey和他的同事在超過58000人的調查中，對ANGPTL3進行了測序，發現導致ANGPTL3缺失的突變不僅與低血脂蛋白水準相關，而且在動脈粥樣硬化心血管疾病如心臟病風險中下降41%。研究者的這些發現與今年一個獨立報導相一致。此外,早期的報告作者使用一個計算層析成像技術使3個完全缺失ANGPTL3的人的心臟血管形象化，檢測結果發現沒有動脈粥樣硬化。總的來說,這些資料為抑制ANGPTL3基因的藥理學提供了信心，通過減少動脈粥樣硬化斑塊，減少心臟病發作的風險。
有了這些事實，Dewey 和Graham等人採取了不同的藥理學方法滅活ANGPTL3。Dewey和他的同事們用抗體來抑制蛋白質的活性，而Graham和同事們利用了稱為反義寡核苷酸的短的核苷酸序列，它們用來約束和抑制ANGPTL3的mRNA的翻譯。
這些團體首先轉向各種小鼠模型指導增加的動脈粥樣硬化斑塊的風險。通過二選一的方法失活ANGPTL3基因導致與對照組治療相比，動脈粥樣硬化區域變小了。此外，Graham 等人也觀察到其他好處，包括降低肝臟的甘油三酯水準，並改善對胰島素的反應。
接下來，Dewey等人用抗體對沒有ANGPTL3缺失的健康人群進行治療。治療結果在甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水準下降了。Graham 和他的同事們在治療帶有反義寡核苷酸的健康志願者時發現了類似的效果。兩種治療方法中的任何一個都沒有嚴重不良事件報告。
這兩份報告增加了越來越多的證據，除了低密度脂蛋白膽固醇，預防心臟病加強對TRLs的清除是一條關鍵路線。目前有7個已知罕見突變基因能夠防止心臟病發作，其中4個保護性突變基因通過提高TRLs的清除效率而起作用。因此，加強TRL分解的策略，包括抑制ANGPTL3，很可能是一種富有成效的治療方法。
然而，在這些ANGPTL3抑制劑開發應用於臨床之前仍然存在一些障礙。首先,大型隨機對照實驗仍然需要證明這些療法可以降低心臟病的風險並且沒有明顯的毒性。其次，將當前的標準實踐用於處於危險中的人們，目前還不確定ANGPTL3抑制劑能提供多少臨床效益。最後，以 PCSK9為目標的抗體費用阻礙了他們的發展應用（估計大約14000美元/年），影響ANGTPL3抑制劑的這些成本仍然需要考慮。但如果這些阻礙能夠克服，TRLs的治療將會從測試階段過渡到治癒目標中去。
圖1.含有甘油三酯脂蛋白的心肌梗死
參考文獻：
1.Putative medicines that mimic mutations（2017）.
2.Stitziel, N. O. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054–2063（2017）.
3.Khera, A. V. & Kathiresan, S. Nature Rev. Genet. 18,331–344 （2017）.