本文轉載自“藥時代”。
當你氣餒， 想要放棄時， 請想一想Keytruda。 這個今天名震全球的重磅炸彈級新藥曾經差點兒被"賤賣"， 而且不止一次！
如果有一天， 有一部勵志電影催人淚下， 吸引人們走進電影院， 它的名字可能就是Keytruda！
很少有新藥研發專案能夠像美國默克（默沙東， MSD）公司開發的抗癌新藥Pembrolizumab那樣吸引了全球關注的目光。 Pembrolizumab， 派姆單抗， 簡稱派姆， 商品名Keytruda， 是一種人源化單克隆抗體， 抑制關閉T細胞的PD-1， PD-1， programmed cell death protein 1， 程式性死亡受體1， 是一種重要的免疫抑制分子。 2017年六月份在美國芝加哥舉辦的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上， 默沙東展示了最新進展， 500多個臨床試驗， 其中300多個組合藥物試驗， 正在緊鑼密鼓地進行中， 主角就是Keytruda。 這個藥物已被批准用於治療十個適應症， 而默沙東的目標遠不止於此， 一直致力於開發更多的適應症。
Roger Perlmutter博士
派姆， 這個名字讓我們想起了山姆大叔。 山姆大叔是美國的昵稱，
Perlmutter博士離開了默沙東， 離開了東海岸， 來到了美國西海岸， 加盟生物技術公司安進公司（Amgen）。 世事難料， 造化弄人， 十三年後， 2013年， Perlmutter博士又被請回到默沙東， 重掌默沙東研究實驗室的帥印。
派姆小哥的問世充滿了偶然性， 但也有必然性。 它由荷蘭小公司Organon的科學家們偶然發現， 而他們最初的目標是尋找能刺激PD-1而抑制人體自身免疫反應的抗體。
競爭對手的勝利有時不但沒有毀了你， 反而挽救了你！
於是， 一個超乎尋常快速的藥物開發專案啟動了。 默沙東和美國食品藥品監督管理局（FDA）緊密合作， 在開發過程中完美地利用了FDA新推出的激勵機制：突破性療法資格。
那個時候， MSD與BMS之間在PD-1哨卡抑制劑項目方面的差距大約為4-5年， MSD望BMS後背而莫及。 為了縮小差距， MSD決定在肺癌患者的招募上使用伴隨診斷。 這是一個大膽的想法， 受到強烈的質疑， 質疑不但來自投資人， 而且也來自新加盟的管理高層。 最終， 這一方案被保留， 直到2016年3月份還被華爾街日報批評， 但後來的結果證明這一步棋是多麼的關鍵， 它讓MSD彎道超車， 超過了BMS。 BMS的明星藥物Opdivo由於選擇患者時的要求過低， 所以一線治療肺癌的臨床試驗失利。 而MSD通過集中於最有可能對藥物回應的30%的病人而大獲全勝。
藥物研發常常被看作是一個簡單的線性過程， 從實驗室到臨床。 現實往往要曲折迂回的多， 期間有著比人們意識的到的更多的不確定性， 需要更多運氣的青睞。 當然， 運氣只是一方面， 成功最終取決於人， 尤其是公司內部對專案堅持不懈的管理者和高層領導， 他們願意挺身而出去承擔每一個困難的抉擇， 將個人的職業生涯都押注在這一個小小分子的成敗之上。
一連串的事故造就了一個快樂的成功
回顧Keytruda的故事，我們要從這面藍底白字的旗幟說起。這是Organon公司的司旗。每一天，Organon公司的研究人員都是看著旗幟走進大樓，開始科研探索的一天。這些研究人員中有一位年青人，他的名字叫Greg Carven。
Greg Carven 博士
二十世紀九十年代後期，Greg Carven是世界著名的麻省理工學院化學系的一名在讀博士生，師從導師Lawrence J. Stern教授。他得到的第一個項目就是將參與免疫識別的一個細胞表面分子進行結晶，這個分子是Class II MHC （Major Histocompatibility Complexes，主要組織相容性複合物）分子HLA-DR1（Human Leucocyte Antigen–D Related，D相關人白細胞抗原）。高強度的研究工作進行了幾年，突然有一天，當Greg看文獻時，他驚呆了。斯洛維尼亞的一個實驗室已經發表了文章報導了研究成果，他被人家給超越了。瞬間他迷失了方向，本來計畫寫一篇高規格的論文，答辯，拿學位，這下泡湯了。最終，他擺脫了不好的心情，決定將論文的重點放在使用特別的抗體作為完美的探針來檢測HLA-DR1，使他能夠檢測分子構象上的細微差別。他的博士論文是“Insight into the Structure and Function of Empty Class II Major Histocompatibility Complexes”，即“探究空的Ⅱ類主要組織相容性複合物的結構和功能”。
畢業後，Carven開始了在美國麻州Waltham市的一家腫瘤學初創公司工作，但這家年輕的小公司運營不善，一敗塗地。一年後，Carven又開始發簡歷，尋找新工作。他在劍橋找到了一家生物技術公司，公司的名字是Organon（歐加農）。Organon是總部設在荷蘭Oss的一家荷蘭製藥企業，有兩萬多人，劍橋分部當時只有20人。歐加農主要涉及的領域包括：生殖醫學、避孕、精神類、激素替代療法和麻醉。主要產品包括Bridion（肌松藥反轉劑）、Esmirtazapine（鎮靜催眠）、肌肉鬆弛劑Remeron（羅庫溴銨）、肌肉鬆弛劑Remeron SolTab（羅庫溴銨）、Sugammadex（選擇性肌松藥結合劑）、Sustanon（睾丸酮替代藥物）、Deca-Durabolin（貧血藥物）、Pregnyl（人絨毛膜促性腺激素/HCG）、避孕藥Implanon、避孕藥NuvaRing、避孕藥Marvelon、Desolett 以及其它一系列避孕產品。Organon本身是總部設在阿姆斯特丹的巨頭、全球財富500強公司Akzo Nobel（阿克蘇•諾貝爾公司）旗下的製藥產品分支。阿克蘇諾貝爾公司由許多具有悠久歷史的公司組成，最早成立於1792年，創始人是瑞典著名的科學家阿科弗萊德.諾貝爾——諾貝爾獎金的創立者。1994年荷蘭阿克蘇公司和瑞典諾貝爾公司合併而成，公司主要有藥品、塗料和化學3個部門，共有員工~8.6萬人，阿克蘇諾貝爾是全球財富500強公司，是世界領先的大型工業公司，也是世界最大的裝飾漆公司之一，業務遍佈歐美及世界各地。
David Nicholson 博士
Organon當時的研發由David Nicholson博士領導，他現在是美國艾爾建（Allergan）公司的研發主管。Nicholson博士介紹說，劍橋的那個團隊代表了公司利用自己在抗體方面的特長來開發新藥的努力，這些特長一直被用於靶點的驗證。
當小夥子Carven加入該歐加農，他被分配的工作是集中精力培養作用於細胞表面蛋白質PD1的抗體，希望能夠找到激動劑，活化受體從而關閉T細胞的分子，藉此來壓制自身免疫疾病患者的過分活躍的響應。
Andrea van Elsas 博士
這個項目最開始是在Andrea van Elsas博士在荷蘭Oss的實驗室開始的。Andrea回憶道：Organon的PD-1抗體專案，作為我們致力於建設抗體組合的一部分，構思於2003年，這個組合是為了支援Organon的核心目標，包括自身免疫疾病（關節炎和其它疾病），但不是腫瘤。
抗體組合專案開始于荷蘭。那時，2005年中，Andrea的研究組正準備遷到美國波士頓。這個PD1項目最終沒有給出任何好的激動劑，卻給出了非常棒的拮抗劑。當Carven和團隊意識到他們已經發現了大有希望的PD1拮抗劑時，他們不確定用它來做什麼。當時全球對於免疫腫瘤學有很多的懷疑，當然也有堅強的支持者，包括富有傳奇色彩的著名的研究者Jim Allison博士。他是一位免疫學家，強烈相信靶向諸如CTLA4等靶點的免疫分子。CTLA4是ipilimumab（Yervoy）的靶點，這個藥物最初由Medarex公司開發，最終於2011年獲批用於治療難治黑素瘤。Medarex公司後來被BMS收購。雖然回應率相當低，觀察到的回應率通常是出乎尋常的持久。
Organon團隊為PD1抗體考慮了各種各樣的潛在用途，包括作為抗病毒劑、疫苗增強劑。最終，團隊匯總想法，決定圍繞著腫瘤適應症。他們說服了Organon管理層繼續推進這款有可能很容易轉手的產品，Organon領導層對使用抗體作為抗癌藥物感興趣。正如Van Elsas博士（剛剛被任命為Aduro公司的CSO）指出：基於我在抗CTLA4方面的學術經歷，即使在當時臨床方面對癌症免疫療法還高度充滿爭議，隨著我們對管線在腫瘤學方面潛力的進一步肯定，我們有足夠的理由去將精力聚集於腫瘤學。
一系列的收購
團隊開始著手對這個項目中最有希望的資產，一個高活性、選擇性抗體的人源化版本，準備一個驗證封裝。這個分子就是後來的派姆單抗。當團隊計畫申報臨床試驗時，意料之外的事情發生了！Organon於2007年被先靈葆雅（Schering Plough）公司給收購了。據報導收購的目的是為了填補先靈葆雅臨床2期管線中的空白。
兩家公司中沒有人足夠考慮過臨床前項目。如一位研究人員描述的，這個收購不可避免地導致了對所有匯總後的資產進行重新評估。報導稱，在所有的腫瘤項目中，這個PD-1項目得到的評級很低，排名不是最後一個也差不多。因為腫瘤免疫學方面還沒有一個成功的先例。無論如何，這個項目保留下來了其支持者，最突出的就是Van Elsas，並被允許繼續開展以證明其價值給持懷疑態度但可以被說服的先靈葆雅的高管們。隨著鼓舞人心的積極結果開始出現，這個團隊與先靈葆雅的腫瘤團隊合作，重新啟動IND申報工作。IND是開展臨床試驗所必須的。
就在團隊開始發力之時，先靈葆雅公司本身於2009年被默沙東收購，理所當然的，又一輪的整合優化開始了。這一次，PD1專案沒那麼幸運，團隊被告知停止研究工作。然而，他們堅持，使出渾身的解數，變著花樣地推廣推進他們的專案，作為腫瘤學項目、作為抗病毒項目、作為疫苗增強項目。然而，最終，管理層佔據了上風，正式關閉了他們的工作。該分子被放置在轉讓名單上，一份條款被起草，希望對此感興趣的買家購得該分子的權利，據說要價幾乎可以忽略。派姆小哥又一次瀕臨被“賤賣”的命運。
然而，到2010年中期，一切都發生了變化。首先，BMS在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上報導了一項ipilumimab（Yervoy）治療難治性轉移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向與PD1不同但相關的T細胞抑制劑分子CTLA4，預示了所謂的“檢查點抑制劑”方法的潛在功效。其次，一些消息傳來，BMS也是通過最近收購Medarex而獲得的Nivolumab（簡稱nivo，商品名：Opdivo）是一個針對PD1的早期分子，顯現一些希望的跡象。
一改原地站立不前的狀態，默沙東在2010年緊急重新啟動派姆單抗的IND申請工作，目標是在年底前提交，最終在12月份完成。第一項研究的患者招募活動開始於2011年初。Eric Rubin博士當時是默沙東臨床腫瘤學的負責人， 最終成為PD1項目的臨床主管。他曾在哈佛大學醫學院Dana-Farber癌症研究所師從Thomas Lynch博士接受腫瘤學培訓，Lynch博士現在領導BMS的研發部門。
派姆的開發與默沙東歷史上的任何一個專案都不同。團隊意識到他們比BMS晚了好幾年。他們計算出BMS一定在2006年提交了nivo的IND申請。但默沙東公司不輕言放棄，他們有一個大膽的計畫，並從非常好的時機中獲益。
“如果臨床試驗被關閉，我無法入睡！”
派姆小哥臨床1期項目像其它任何一個項目一樣開始。首例人體試驗就是簡單的劑量爬坡，主要目的是瞭解新藥在一系列晚期癌症患者中的安全性和耐受性，同時也以初步檢查療效，這都是臨床1期研究最典型的常見的模式。當早期的結果表明一些試驗前已經被猜測適合PD1機制的黑色素瘤患者似乎對藥物有響應時，默沙東立即擴充了一個完全集中於晚期黑色素瘤患者的研究佇列。
黑色素瘤佇列的結果令人震驚。據該晚期黑素瘤臨床試驗的主要研究者、加利福尼亞大學洛杉磯分校的Antoni Ribas博士回憶。
Antoni Ribas博士
在我們招募的前7名患者中，6名患者有客觀響應。我意識到很有可能是運氣，這種高回應率不會永遠持續下去，但同時也意識到Keytruda與迄今為止我們試驗過的所有其它癌症免疫治療藥物不同，所有其它這些療法的回應率都在10-15％範圍內。
Ribas博士把掃描前後的資料發送到默沙東負責臨床研究的小組，敦促他們儘快彙報給上級管理層。他擔心默沙東公司在認識到這些結果有多重要方面不夠迅速。
參與該計畫的默沙東科學家們說他們幾乎不需要從Ribas那裡得到任何的刺激，他們非常瞭解該藥物的潛在的臨床應用以及縮小與競爭對手差距的商業需求。
Ribas博士強調，他的主要關切是按照設計該研究只有很少的額外的病人參加，如果該試驗被關閉，他無法入睡，他會有適合的患者可以像其他入組的患者一樣對藥物回應，但卻沒有機會。他的懇求顯然與默沙東實施的戰略相吻合。正如Ribas博士指出的那樣，這項研究“最終擴大為包括655名患有轉移性黑色素瘤的患者和相似數量的肺癌患者而成為腫瘤學中曾經做過的最大的臨床1期試驗。”（注：這個非凡的臨床1期研究最近總結被Eric Rubin博士及其同事在《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）中發表）
默沙東聚焦黑色素瘤的決定似乎反映了其在科學和商業方面的考慮。黑素瘤已經表現出對BMS的ipilumimab（Yervoy）的反應，這個是針對CTLA4，一種與PD1不同但相關的T細胞開關，所以默沙東團隊有理由相信pembro也可以在這種癌症中起作用。商業方面，默沙東非常關心他們落後BMS的nivo有多遠，他們於2010年提交原始IND之時就堅信快速上市最大的機會是主攻難治性黑素瘤患者，尤其是如果可以證明該藥物對接受所有已知藥物（包括ipilumimab）治療但都失敗的患者有效的話，它可能能夠以單臂試驗進行開發，而無需對照組。雖然通常藥物需要顯示出優於安慰劑或護理標準，但現在的情況是已接受所有現有方案但失敗的患者沒有可行的替代方案，在這樣的人群中表現出令人信服的效果的新藥可能會得到FDA迅速的批准。
監管上的突破和激勵機制
默沙東還有另外一張王牌。領導默沙東藥物安全評估部門的副總裁Joseph DeGeorge博士曾在FDA工作13年，2012年他參加在日本舉行的安全性研究國際會議時，通過FDA的前同事們在第一時間得知他們將要制定和實施一個被稱為突破性療法資格（ Breakthrough Therapy Designation，BTD）的新激勵機制，旨在加速滿足未滿足的臨床需求的新藥批准。雖然BTD沒有對接受該類別的分子規定任何具體的進度加速，但從根本上改變了FDA與開發藥物的公司之間的關係。公司與FDA開會討論的機會增多，最重要的是，FDA與公司之間建立更緊密的合作夥伴關係，在不改變具體的批准標準的前提之下確定最有效的開發、獲批途徑。
基於默沙東公司在晚期黑色素瘤方面取得了有希望的早期成果，2013年1月份，默沙東收到了FDA授予派姆的BTD資格。這一好消息並沒有被立即宣傳，因為不想提醒競爭對手也使用這種新的監管機制。
許多默沙東科學家表示，BTD資格的一個主要收益在於支援對默沙東公司歷史上保守和線性的藥物開發心態的改變，肯定默沙東公司的新途徑，該新途徑涉及更多的風險但具有更大的靈活性，而且被監管者認可代表著公司朝著正確的方向發展。
隨著黑素瘤臨床研究工作的推進，默沙東公司團隊考慮其PD1藥物在非小細胞肺癌（NSCLC）中的潛在益處，並在1期臨床試驗中加入佇列來探索這種可能性，特別是使用派姆作為二線治療。
Martin Huber 博士
默沙東公司的擴大計畫給公司帶來了很大的挑戰。當時，默沙東公司幾乎不是一個腫瘤學方面的強手，它的臨床開發組織沒有足夠的人手來滿足日益增長的需求。這個令人激動興奮的專案促使一些人挺身而出。例如，肺癌研究本將由經驗豐富的老將Martin Huber博士領導，他在十多年前就領導了肺癌腫瘤學研究專案，曾在默沙東憑藉出色的工作一路升遷，做到藥物警戒總監的職位。作為藥物警戒總監的他參加了臨床開發化合物審查委員會，迅速認識到PD1藥物的前景和他參與的必要。他脫離了他的管理角色，進入了競技場，親自領導派姆非小細胞肺癌臨床研究專案。
被生物標誌物拯救
當默沙東公司開始啟動肺癌專案時，他們覺得自己落後BMS好幾年，他們獲得快速批准的機會只能是在二線治療中展示出異常高的回應率。如何實現這一目標是一大挑戰，他們決定求助於生物標誌物（biomarker）——可用于分割患者人群以確定最可能或最不可能應答的人，或獲得一種新藥是否有效的早期跡象。
在這種情況下，默沙東團隊轉向稱為PDL1的分子，它在許多細胞的表面上表達，包括一些腫瘤細胞，並且是PD1的天然配體。默沙東團隊希望通過選擇具有高水準PDL1的腫瘤患者達到提高療效的目標。這是基於經驗觀察，包括nivo研究人員報告的觀察結果，以及如果腫瘤不表達PDL1，PD1途徑的上調可能性不大的考慮。PDL1表達可預測PD1藥物療效的依據尚不清楚，這兩者的關係到目前為止還不清楚，是行業密集討論的主題。
利用生物標誌物進行臨床開發的決定往往是令人擔憂，當商業、科學和倫理等方面結合在一起時尤其如此。
一般來說，商業團隊往往不喜歡生物標誌物，盡可能地避免它們。他們寧願針對整個人群而不是亞群體，也認識到要求患者在使用藥物之前進行測試的不便。其它方面都一樣的情況下，醫生寧願立即開藥，而不用開單讓病人去檢查，等待測試結果，再解釋測試結果。
但對藥物反應良好的群體的確定可以幫助臨床試驗產生更令人印象深刻的好結果，並且需要更少的患者來證明藥物是有效的。在這種情況下，默沙東公司團隊認為他們在肺癌方面已經落後於BMS，他們唯一的出路就是使用有效的生物標誌物來鑒定對藥物回應的亞組患者，獲得積極的結果打動FDA，讓他們希望藥物可以儘快到達需要這些藥物的患者的病榻邊。
科學上，團隊面對的挑戰是生物標誌物很少是完美的，PDL1生物標誌物測定可能比大多數情況更複雜。默沙東團隊認為它已經開發了一種可以支持臨床研究的可靠的檢測方法， 將之加入到了擴大的1期研究的一個組中。
Alise Reicin博士
倫理方面的挑戰在於：通過要求使用伴隨診斷或生物標誌物時，測試結果為陰性的患者通常不能接受該藥物。如果生物標誌物作用正常，這是有道理的，但如果作用不正常，這意味著可能有效地受益的患者被排除在外。負責監督早期派姆專案的高管Alise Reicin博士回憶說：“晚期肺癌患者沒有選擇，所以即使患者因為腫瘤沒有表達高水準的PDL1而只有7-8％的機會回應，醫生們仍然想要嘗試這種藥物。” Reicin博士現為EMD Sorono的高級副總裁兼全球臨床研發主管。
就在默沙東團隊進行內部辯論的時候，公司發生了重大的人事變動。Roger Perlmutter博士將Peter Kim博士取代，成為默沙東研究實驗室的負責人。許多Perlmutter的前Amgen同事很快加入了他。新管理層的第一個任務就是審查派姆開發計畫。據一些科學家介紹，新的領導團隊非常擔心採用的生物標誌物方法。有人猜測，也許新的領導團隊被之前在安進工作時的生物標誌物相關的挑戰性經歷所灼傷，那段經歷發生在安進開發和商業化Vectibix的過程中。一朝被蛇咬，十年怕井繩。
但是許多人相信，使用PDL1測試的主要擔憂是基於科學。Perlmutter博士自己解釋了他的擔憂。“早期研究中的決定是基於科學，而非商業考慮。” 從一開始他就接受肺癌專案中使用生物標記物的想法，但希望確保它如期望那樣起作用。
據Perlmutter博士解釋，PDL1是PD1的天然配體，但其生物學並不簡單。阻斷PD1的藥物在具有高水準PDL1的腫瘤中可能特別有效，因為PDL1本身可能是局部炎症的替代標誌物，它在炎性細胞因數干擾素γ的存在下被上調。
在經過相當多的回顧和頻繁的痛苦的辯論之後，Perlmutter博士和同事們支持繼續在非小細胞肺癌二線專案中使用生物標誌物（第一批研究在Perlmutter博士于2013年4月加入默沙東的時候已經開始了），以及在另一個評估派姆作為非小細胞肺癌一線治療的極其重要的研究中。
即使在這一決定之後，整個行業還不清楚這是否是正確的選擇。例如，BMS已經選擇開發其PD1抑制劑用於沒有生物標誌物的肺癌患者，這一決定直至2016年3月仍被認為是給出了更好的結果。從《華爾街日報》中可以看出這一點：“BMS已經在競爭中通過抵制精准醫學的趨勢而領先，將上市一類新的癌症藥物。” 作者繼續評論說：“BMS一定程度 上通過堅持使用傳統的面對大規模市場的手段而勝出MSD。”
然而，這些結果是針對二線治療。當2016年pembro和nivo一線治療非小細胞肺癌的結果被報導時，行業被震驚了！MSD的研究給出了高度積極的結果，而使用生物標誌物但選擇的閾值非常低的BMS的研究失敗了，這些結果驚呆了許多觀察家，佐證了默沙東的做法。
默沙東團隊還使用PDL1水準來對下一個目標進行優先排序。排在前四的是頭頸癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌和胃癌，對它們的初步研究給出了有希望的結果，推動了對這些適應症專門的研究（儘管七月份公佈的晚期頭頸癌的3期臨床試驗的結果是負面的）。隨後，基於PDL1水準的測定，評估派姆對其它多個晚期腫瘤的作用的更廣泛的研究很快開展。
沒有界線，一個也不能少！
雖然派姆小哥臨床開發計畫是在Kim博士的領導之下開始的，但Perlmutter博士對該專案的關鍵影響就是將其視為一項特殊資產，並將默沙東幾乎所有的工作都轉向了這一專案。據Perlmutter博士介紹，“我告訴MRL中的每一位同事：停止現在正在做的工作，我們必須全力做這個專案。”
默沙東各部門收到了這一指令。公司裡關於Permultter博士重視派姆專案的故事比比皆是。據一位科學家說，Perlmutter博士說：“我不想在五年後醒來時後悔我沒有在這個藥物上再砸10億美元。” Reicin博士回憶說，他給Perlmutter博士展示派姆潛在的臨床研究優先列表，詢問基於資源應該在哪裡畫界線時，Perlmutter博士回答說， “沒有界線，全部做。”
談到這一點時，Perlmutter博士說，鑒於黑色素瘤的結果，你“不需要是天才”來弄清楚“這裡有特別之處”並認識到派姆有巨大的希望。
但是，Perlmutter博士的獨特之處就是把這個邏輯向前推進了一步。當他從項目的細節中跳出而考慮大局時，他認識到派姆不僅僅是默沙東研發管線中有前途的產品，它比管線中其它所有產品加起來都更有價值。他為派姆項目提供了充足的資源，推後了大多數的其它專案，充分反映了這種信念。“當你意識到這樣的潛力的時候，你需要賭上你的職業生涯。”
好運到來！
Bert Vogelstein 博士
巴斯德的名言“機遇偏愛有準備的人”舉世聞名。默沙東就是這樣的有準備的幸運者。派姆項目主管接到傳奇人物約翰斯•霍普金斯大學癌症研究員Bert Vogelstein博士的電話，Vogelstein博士說：“我們需要談談。”
Vogelstein博士在約翰斯•霍普金斯大學癌症研究中心的一名同事Suzanne Topalian博士剛剛完成了BMS的PD1抑制劑nivo的臨床研究，被一些觀察到的結果所震撼。首先，黑素瘤和非小細胞肺癌患者似乎比其它腫瘤類型患者響應的更好。其次，儘管很少有結直腸癌患者響應，但是觀察到的一個患者的響應異常持久。Vogelstein博士解釋說，他和他的專注基因的同事們立刻就有一個想法：黑素瘤和非小細胞肺癌通常比其它癌症有更多的突變，具有高“突變負擔”的癌症更可能具有可識別的、T細胞能夠應答的新型抗原，稱為“突變相關的新抗原”，MANA。
Vogelstein博士和他的遺傳學家同事們建議，也許結直腸癌患者攜帶與錯配修復（mismatch repair）缺陷相關的相對罕見的形式，導致類似的高突變負擔。Vogelstein博士預測，如果結直腸癌患者對PD1藥物有回應，他肯定具有不匹配修復的分子標記，一個稱為“MSI-High”的檢測結果。果然，患者被測試發現具有這個生物標記物。
Vogelstein和同事們迅速寫了一篇短文投給了一家聲譽卓著的醫學雜誌，其中闡述了他們的理論。但是審稿人認為這只是一種沒有被實證的猜想而拒稿。失望的Vogelstein博士拿起電話，向默沙東建議一項合作研究，約翰斯•霍普金斯大學將會開展研究和承擔研究費用，默沙東需要做的就是提供藥物，那時派姆尚未獲批任何適應症。默沙東同意了，正如Gina Kolata在女士最近的一篇《紐約時報》文章中雄辯地描述的那樣，結果證實了研究人員的假設，最終在2017年5月23日帶來了前所未有的具有劃時代意義的FDA批准，FDA批准基於高MSI在廣泛的癌症類型中使用派姆單抗。這是FDA批准的第一個不區分腫瘤組織/位置的抗癌藥物。
Keytruda啟示錄
藥物發現與商業化之間的巨大距離。事先知道哪些藥物發現項目將會成功是相當的困難。當派姆專案啟動時，開始是尋找自身免疫藥物，尋找PD1激動劑。即使當高效PD1拮抗劑被發現並鑒定為有希望的腫瘤藥物時，其潛力並未被認識到，當先靈葆雅收購歐加農時沒有，默沙東收購了先靈葆雅時也沒有。這已有先例，也不足為奇。例如，當Millennium在1999年收購Leukosite時，主要是為了alemtuzumab（Campath）。當時兩家公司沒有人預見到Millennium也獲得了未來的重磅炸彈硼替佐米（Velcade）。
歷史隨時間線性化。經常迂回曲折的藥物開發歷史不可避免地會隨著時間的推移而變得更加光滑和更線性化。幸運的調整，甚至幸運的失誤，會被宣傳為有意而為之，遠超實際情況。一線研究人員講述的故事通常比高級管理人員的版本要骨感的多。
人才寶貴。藥物從來不會自身發現也不會自身開發。派姆小哥的最終成功毫無疑問地歸功於一批的堅持者，他們相信分子的可能性並努力使其實現潛力。每一個參與派姆項目的人被訪問時似乎都突出了幾個無名英雄，經常提到不同的名字。
時勢造英雄。令人感到特別震撼的是Roger Perlmutter博士在這個新藥研發故事中的作用，並不是因為他參與了分子的發現或早期開發，而是因為他決定將自己的職業生涯和默沙東公司的企業命運都押注在這個項目上。每一個人，包括支持者和批評者，都談到了這個決定的突出影響。也許任何新領導人看到早期引人注目的資料時也會做出類似的決定。與之相反，也許這個計畫的成功直接歸功於他本質上的良好判斷力和本能的勇氣，這是他在職業生涯中任何階段都可能做的決定。或者，也許反映了幾十年的藥物開發經驗，他有本能在他看到時就認識到真正特別的東西。或者，當處於職業生涯中最後（也是最令人垂涎）的角色時，他更有可能賭注自己的職業生涯，並意識到您成名的時間不多了。也許在這種情況下，一個人更有可能下一個大的賭注，而且更有可能優先考慮一個白熱的當下項目，而不是將你的時間和資源投入到處於發現階段的研究項目中，這不太可能在你任職期間結出果實，如果有的話。
與監管機構的關係很關鍵。參與早期派姆臨床專案的默沙東研究人員受到與監管機構密切合作的積極影響，而不是更為典型的對抗的關係。正如DeGeorge博士所說，“監管機構真的希望患者快速獲得重要的新藥物，” 這是派姆團隊許多成員共同的感覺。正如研究人員所描述的那樣，FDA沒有放寬其標準，但是全力幫助開發團隊瞭解該機構要求什麼，哪些方法可能最有助於他們達到目標。可惜大多數藥物開發沒有這種協同作用。同樣遺憾的是大多數藥物不具備如此大的影響。（有些評論家擔心這種聯合藥物開發模式可能不符合患者的最佳利益。FDA腫瘤學部門主管在2016年《新英格蘭醫學雜誌》評論中慎重討論了這個問題。）
重在靈活。派姆的快速上市而惠及患者的路徑體現了默沙東公司開發這款藥物的承諾，許多團隊成員覺得當時的所作所為非常不像默沙東，當時的做法預示著行業中越來越普遍的趨勢，正如FDA腫瘤學主管在《新英格蘭醫學雜誌》文章中評述的， “癌症藥物開發的三個不同的相繼階段已經變得越來越模糊。” 前默沙東高管Reicin博士引用的一個例子：進入晚期黑素瘤的驗證性3期研究時，該團隊不確定準確劑量（2mg / kg對10mg / kg，每3週一次）或試驗方案（10mg / kg每2周或每3周），因為早期研究中的相關資料尚未被獲得。與其按照傳統的做法在兩個3期臨床試驗中都測試三種可能性，默沙東獲得了FDA的批准，在一項3期研究中測試了兩種劑量，在第二個3期試驗中測試了兩種試驗方案。然後檢查匯總的資料來做出最終的確定，資料也證明了兩個劑量和兩個方案都給出同樣的結果。如果沒有意願設計這種試驗，如果沒有FDA願意考慮這些設計，那麼這個臨床試驗毫無疑問將花費更長時間，涉及更多的病人。
故事未完待續。PD1拮抗劑和免疫學的故事剛剛開始，沒有人知道未來將如何發展。PDL1作為生物標誌物的作用仍然是討論的主題。默沙東研究人員傾向于將其在二線和一線非小細胞肺癌中的高反應率歸功於這種生物標誌物的使用，但至少一些來自BMS的資料表明通過不同測定法測量的相同生物標誌物的決定作用較低。Vogelstein博士同意Perlmutter博士的最初看法，認為PD1的故事講述的不僅僅是PDL1的水準，而是“有關整個過程尚有未被發現的東西。” 最近報導的派姆單抗治療晚期頭頸癌患者時意料之外的失敗說明了不確定性依然存在。
轉化醫學的影響。最終，大多數學術界和工業界癌症研究人員的目標是將他們的洞察力轉化為對患者的影響。Vogelstein博士分享了一個令人震撼的例子。患有林奇綜合征（遺傳性DNA修復障礙導致高突變率，常常是胃腸道腫瘤）的研究生在20多歲時患有結直腸癌症，到30歲時癌症轉移。可用的療法不再有效，按計劃他在星期五時被實施臨終關懷。然而，星期三，這位研究生的腫瘤經測試確認為MSI-high陽性，這意味著他適用派姆單抗。果然，這位研究生對這種藥物做出了非常好的反應，在過去的四年中，他已經結婚，並重新開始了新生活。這樣的故事突出了生物醫學創新的變革性潛力。
參考資料及重要聲明：
回顧Keytruda的故事，我們要從這面藍底白字的旗幟說起。這是Organon公司的司旗。每一天，Organon公司的研究人員都是看著旗幟走進大樓，開始科研探索的一天。這些研究人員中有一位年青人，他的名字叫Greg Carven。
Greg Carven 博士
二十世紀九十年代後期，Greg Carven是世界著名的麻省理工學院化學系的一名在讀博士生，師從導師Lawrence J. Stern教授。他得到的第一個項目就是將參與免疫識別的一個細胞表面分子進行結晶，這個分子是Class II MHC （Major Histocompatibility Complexes，主要組織相容性複合物）分子HLA-DR1（Human Leucocyte Antigen–D Related，D相關人白細胞抗原）。高強度的研究工作進行了幾年，突然有一天，當Greg看文獻時，他驚呆了。斯洛維尼亞的一個實驗室已經發表了文章報導了研究成果，他被人家給超越了。瞬間他迷失了方向，本來計畫寫一篇高規格的論文，答辯，拿學位，這下泡湯了。最終，他擺脫了不好的心情，決定將論文的重點放在使用特別的抗體作為完美的探針來檢測HLA-DR1，使他能夠檢測分子構象上的細微差別。他的博士論文是“Insight into the Structure and Function of Empty Class II Major Histocompatibility Complexes”，即“探究空的Ⅱ類主要組織相容性複合物的結構和功能”。
畢業後，Carven開始了在美國麻州Waltham市的一家腫瘤學初創公司工作，但這家年輕的小公司運營不善，一敗塗地。一年後，Carven又開始發簡歷，尋找新工作。他在劍橋找到了一家生物技術公司，公司的名字是Organon（歐加農）。Organon是總部設在荷蘭Oss的一家荷蘭製藥企業，有兩萬多人，劍橋分部當時只有20人。歐加農主要涉及的領域包括：生殖醫學、避孕、精神類、激素替代療法和麻醉。主要產品包括Bridion（肌松藥反轉劑）、Esmirtazapine（鎮靜催眠）、肌肉鬆弛劑Remeron（羅庫溴銨）、肌肉鬆弛劑Remeron SolTab（羅庫溴銨）、Sugammadex（選擇性肌松藥結合劑）、Sustanon（睾丸酮替代藥物）、Deca-Durabolin（貧血藥物）、Pregnyl（人絨毛膜促性腺激素/HCG）、避孕藥Implanon、避孕藥NuvaRing、避孕藥Marvelon、Desolett 以及其它一系列避孕產品。Organon本身是總部設在阿姆斯特丹的巨頭、全球財富500強公司Akzo Nobel（阿克蘇•諾貝爾公司）旗下的製藥產品分支。阿克蘇諾貝爾公司由許多具有悠久歷史的公司組成，最早成立於1792年，創始人是瑞典著名的科學家阿科弗萊德.諾貝爾——諾貝爾獎金的創立者。1994年荷蘭阿克蘇公司和瑞典諾貝爾公司合併而成，公司主要有藥品、塗料和化學3個部門，共有員工~8.6萬人，阿克蘇諾貝爾是全球財富500強公司，是世界領先的大型工業公司，也是世界最大的裝飾漆公司之一，業務遍佈歐美及世界各地。
David Nicholson 博士
Organon當時的研發由David Nicholson博士領導，他現在是美國艾爾建（Allergan）公司的研發主管。Nicholson博士介紹說，劍橋的那個團隊代表了公司利用自己在抗體方面的特長來開發新藥的努力，這些特長一直被用於靶點的驗證。
當小夥子Carven加入該歐加農，他被分配的工作是集中精力培養作用於細胞表面蛋白質PD1的抗體，希望能夠找到激動劑，活化受體從而關閉T細胞的分子，藉此來壓制自身免疫疾病患者的過分活躍的響應。
Andrea van Elsas 博士
這個項目最開始是在Andrea van Elsas博士在荷蘭Oss的實驗室開始的。Andrea回憶道：Organon的PD-1抗體專案，作為我們致力於建設抗體組合的一部分，構思於2003年，這個組合是為了支援Organon的核心目標，包括自身免疫疾病（關節炎和其它疾病），但不是腫瘤。
抗體組合專案開始于荷蘭。那時，2005年中，Andrea的研究組正準備遷到美國波士頓。這個PD1項目最終沒有給出任何好的激動劑，卻給出了非常棒的拮抗劑。當Carven和團隊意識到他們已經發現了大有希望的PD1拮抗劑時，他們不確定用它來做什麼。當時全球對於免疫腫瘤學有很多的懷疑，當然也有堅強的支持者，包括富有傳奇色彩的著名的研究者Jim Allison博士。他是一位免疫學家，強烈相信靶向諸如CTLA4等靶點的免疫分子。CTLA4是ipilimumab（Yervoy）的靶點，這個藥物最初由Medarex公司開發，最終於2011年獲批用於治療難治黑素瘤。Medarex公司後來被BMS收購。雖然回應率相當低，觀察到的回應率通常是出乎尋常的持久。
Organon團隊為PD1抗體考慮了各種各樣的潛在用途，包括作為抗病毒劑、疫苗增強劑。最終，團隊匯總想法，決定圍繞著腫瘤適應症。他們說服了Organon管理層繼續推進這款有可能很容易轉手的產品，Organon領導層對使用抗體作為抗癌藥物感興趣。正如Van Elsas博士（剛剛被任命為Aduro公司的CSO）指出：基於我在抗CTLA4方面的學術經歷，即使在當時臨床方面對癌症免疫療法還高度充滿爭議，隨著我們對管線在腫瘤學方面潛力的進一步肯定，我們有足夠的理由去將精力聚集於腫瘤學。
一系列的收購
團隊開始著手對這個項目中最有希望的資產，一個高活性、選擇性抗體的人源化版本，準備一個驗證封裝。這個分子就是後來的派姆單抗。當團隊計畫申報臨床試驗時，意料之外的事情發生了！Organon於2007年被先靈葆雅（Schering Plough）公司給收購了。據報導收購的目的是為了填補先靈葆雅臨床2期管線中的空白。
兩家公司中沒有人足夠考慮過臨床前項目。如一位研究人員描述的，這個收購不可避免地導致了對所有匯總後的資產進行重新評估。報導稱，在所有的腫瘤項目中，這個PD-1項目得到的評級很低，排名不是最後一個也差不多。因為腫瘤免疫學方面還沒有一個成功的先例。無論如何，這個項目保留下來了其支持者，最突出的就是Van Elsas，並被允許繼續開展以證明其價值給持懷疑態度但可以被說服的先靈葆雅的高管們。隨著鼓舞人心的積極結果開始出現，這個團隊與先靈葆雅的腫瘤團隊合作，重新啟動IND申報工作。IND是開展臨床試驗所必須的。
就在團隊開始發力之時，先靈葆雅公司本身於2009年被默沙東收購，理所當然的，又一輪的整合優化開始了。這一次，PD1專案沒那麼幸運，團隊被告知停止研究工作。然而，他們堅持，使出渾身的解數，變著花樣地推廣推進他們的專案，作為腫瘤學項目、作為抗病毒項目、作為疫苗增強項目。然而，最終，管理層佔據了上風，正式關閉了他們的工作。該分子被放置在轉讓名單上，一份條款被起草，希望對此感興趣的買家購得該分子的權利，據說要價幾乎可以忽略。派姆小哥又一次瀕臨被“賤賣”的命運。
然而，到2010年中期，一切都發生了變化。首先，BMS在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上報導了一項ipilumimab（Yervoy）治療難治性轉移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向與PD1不同但相關的T細胞抑制劑分子CTLA4，預示了所謂的“檢查點抑制劑”方法的潛在功效。其次，一些消息傳來，BMS也是通過最近收購Medarex而獲得的Nivolumab（簡稱nivo，商品名：Opdivo）是一個針對PD1的早期分子，顯現一些希望的跡象。
一改原地站立不前的狀態，默沙東在2010年緊急重新啟動派姆單抗的IND申請工作，目標是在年底前提交，最終在12月份完成。第一項研究的患者招募活動開始於2011年初。Eric Rubin博士當時是默沙東臨床腫瘤學的負責人， 最終成為PD1項目的臨床主管。他曾在哈佛大學醫學院Dana-Farber癌症研究所師從Thomas Lynch博士接受腫瘤學培訓，Lynch博士現在領導BMS的研發部門。
派姆的開發與默沙東歷史上的任何一個專案都不同。團隊意識到他們比BMS晚了好幾年。他們計算出BMS一定在2006年提交了nivo的IND申請。但默沙東公司不輕言放棄，他們有一個大膽的計畫，並從非常好的時機中獲益。
“如果臨床試驗被關閉，我無法入睡！”
派姆小哥臨床1期項目像其它任何一個項目一樣開始。首例人體試驗就是簡單的劑量爬坡，主要目的是瞭解新藥在一系列晚期癌症患者中的安全性和耐受性，同時也以初步檢查療效，這都是臨床1期研究最典型的常見的模式。當早期的結果表明一些試驗前已經被猜測適合PD1機制的黑色素瘤患者似乎對藥物有響應時，默沙東立即擴充了一個完全集中於晚期黑色素瘤患者的研究佇列。
黑色素瘤佇列的結果令人震驚。據該晚期黑素瘤臨床試驗的主要研究者、加利福尼亞大學洛杉磯分校的Antoni Ribas博士回憶。
Antoni Ribas博士
在我們招募的前7名患者中，6名患者有客觀響應。我意識到很有可能是運氣，這種高回應率不會永遠持續下去，但同時也意識到Keytruda與迄今為止我們試驗過的所有其它癌症免疫治療藥物不同，所有其它這些療法的回應率都在10-15％範圍內。
Ribas博士把掃描前後的資料發送到默沙東負責臨床研究的小組，敦促他們儘快彙報給上級管理層。他擔心默沙東公司在認識到這些結果有多重要方面不夠迅速。
參與該計畫的默沙東科學家們說他們幾乎不需要從Ribas那裡得到任何的刺激，他們非常瞭解該藥物的潛在的臨床應用以及縮小與競爭對手差距的商業需求。
Ribas博士強調，他的主要關切是按照設計該研究只有很少的額外的病人參加，如果該試驗被關閉，他無法入睡，他會有適合的患者可以像其他入組的患者一樣對藥物回應，但卻沒有機會。他的懇求顯然與默沙東實施的戰略相吻合。正如Ribas博士指出的那樣，這項研究“最終擴大為包括655名患有轉移性黑色素瘤的患者和相似數量的肺癌患者而成為腫瘤學中曾經做過的最大的臨床1期試驗。”（注：這個非凡的臨床1期研究最近總結被Eric Rubin博士及其同事在《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）中發表）
默沙東聚焦黑色素瘤的決定似乎反映了其在科學和商業方面的考慮。黑素瘤已經表現出對BMS的ipilumimab（Yervoy）的反應，這個是針對CTLA4，一種與PD1不同但相關的T細胞開關，所以默沙東團隊有理由相信pembro也可以在這種癌症中起作用。商業方面，默沙東非常關心他們落後BMS的nivo有多遠，他們於2010年提交原始IND之時就堅信快速上市最大的機會是主攻難治性黑素瘤患者，尤其是如果可以證明該藥物對接受所有已知藥物（包括ipilumimab）治療但都失敗的患者有效的話，它可能能夠以單臂試驗進行開發，而無需對照組。雖然通常藥物需要顯示出優於安慰劑或護理標準，但現在的情況是已接受所有現有方案但失敗的患者沒有可行的替代方案，在這樣的人群中表現出令人信服的效果的新藥可能會得到FDA迅速的批准。
監管上的突破和激勵機制
默沙東還有另外一張王牌。領導默沙東藥物安全評估部門的副總裁Joseph DeGeorge博士曾在FDA工作13年，2012年他參加在日本舉行的安全性研究國際會議時，通過FDA的前同事們在第一時間得知他們將要制定和實施一個被稱為突破性療法資格（ Breakthrough Therapy Designation，BTD）的新激勵機制，旨在加速滿足未滿足的臨床需求的新藥批准。雖然BTD沒有對接受該類別的分子規定任何具體的進度加速，但從根本上改變了FDA與開發藥物的公司之間的關係。公司與FDA開會討論的機會增多，最重要的是，FDA與公司之間建立更緊密的合作夥伴關係，在不改變具體的批准標準的前提之下確定最有效的開發、獲批途徑。
基於默沙東公司在晚期黑色素瘤方面取得了有希望的早期成果，2013年1月份，默沙東收到了FDA授予派姆的BTD資格。這一好消息並沒有被立即宣傳，因為不想提醒競爭對手也使用這種新的監管機制。
許多默沙東科學家表示，BTD資格的一個主要收益在於支援對默沙東公司歷史上保守和線性的藥物開發心態的改變，肯定默沙東公司的新途徑，該新途徑涉及更多的風險但具有更大的靈活性，而且被監管者認可代表著公司朝著正確的方向發展。
隨著黑素瘤臨床研究工作的推進，默沙東公司團隊考慮其PD1藥物在非小細胞肺癌（NSCLC）中的潛在益處，並在1期臨床試驗中加入佇列來探索這種可能性，特別是使用派姆作為二線治療。
Martin Huber 博士
默沙東公司的擴大計畫給公司帶來了很大的挑戰。當時，默沙東公司幾乎不是一個腫瘤學方面的強手，它的臨床開發組織沒有足夠的人手來滿足日益增長的需求。這個令人激動興奮的專案促使一些人挺身而出。例如，肺癌研究本將由經驗豐富的老將Martin Huber博士領導，他在十多年前就領導了肺癌腫瘤學研究專案，曾在默沙東憑藉出色的工作一路升遷，做到藥物警戒總監的職位。作為藥物警戒總監的他參加了臨床開發化合物審查委員會，迅速認識到PD1藥物的前景和他參與的必要。他脫離了他的管理角色，進入了競技場，親自領導派姆非小細胞肺癌臨床研究專案。
被生物標誌物拯救
當默沙東公司開始啟動肺癌專案時，他們覺得自己落後BMS好幾年，他們獲得快速批准的機會只能是在二線治療中展示出異常高的回應率。如何實現這一目標是一大挑戰，他們決定求助於生物標誌物（biomarker）——可用于分割患者人群以確定最可能或最不可能應答的人，或獲得一種新藥是否有效的早期跡象。
在這種情況下，默沙東團隊轉向稱為PDL1的分子，它在許多細胞的表面上表達，包括一些腫瘤細胞，並且是PD1的天然配體。默沙東團隊希望通過選擇具有高水準PDL1的腫瘤患者達到提高療效的目標。這是基於經驗觀察，包括nivo研究人員報告的觀察結果，以及如果腫瘤不表達PDL1，PD1途徑的上調可能性不大的考慮。PDL1表達可預測PD1藥物療效的依據尚不清楚，這兩者的關係到目前為止還不清楚，是行業密集討論的主題。
利用生物標誌物進行臨床開發的決定往往是令人擔憂，當商業、科學和倫理等方面結合在一起時尤其如此。
一般來說，商業團隊往往不喜歡生物標誌物，盡可能地避免它們。他們寧願針對整個人群而不是亞群體，也認識到要求患者在使用藥物之前進行測試的不便。其它方面都一樣的情況下，醫生寧願立即開藥，而不用開單讓病人去檢查，等待測試結果，再解釋測試結果。
但對藥物反應良好的群體的確定可以幫助臨床試驗產生更令人印象深刻的好結果，並且需要更少的患者來證明藥物是有效的。在這種情況下，默沙東公司團隊認為他們在肺癌方面已經落後於BMS，他們唯一的出路就是使用有效的生物標誌物來鑒定對藥物回應的亞組患者，獲得積極的結果打動FDA，讓他們希望藥物可以儘快到達需要這些藥物的患者的病榻邊。
科學上，團隊面對的挑戰是生物標誌物很少是完美的，PDL1生物標誌物測定可能比大多數情況更複雜。默沙東團隊認為它已經開發了一種可以支持臨床研究的可靠的檢測方法， 將之加入到了擴大的1期研究的一個組中。
Alise Reicin博士
倫理方面的挑戰在於：通過要求使用伴隨診斷或生物標誌物時，測試結果為陰性的患者通常不能接受該藥物。如果生物標誌物作用正常，這是有道理的，但如果作用不正常，這意味著可能有效地受益的患者被排除在外。負責監督早期派姆專案的高管Alise Reicin博士回憶說：“晚期肺癌患者沒有選擇，所以即使患者因為腫瘤沒有表達高水準的PDL1而只有7-8％的機會回應，醫生們仍然想要嘗試這種藥物。” Reicin博士現為EMD Sorono的高級副總裁兼全球臨床研發主管。
就在默沙東團隊進行內部辯論的時候，公司發生了重大的人事變動。Roger Perlmutter博士將Peter Kim博士取代，成為默沙東研究實驗室的負責人。許多Perlmutter的前Amgen同事很快加入了他。新管理層的第一個任務就是審查派姆開發計畫。據一些科學家介紹，新的領導團隊非常擔心採用的生物標誌物方法。有人猜測，也許新的領導團隊被之前在安進工作時的生物標誌物相關的挑戰性經歷所灼傷，那段經歷發生在安進開發和商業化Vectibix的過程中。一朝被蛇咬，十年怕井繩。
但是許多人相信，使用PDL1測試的主要擔憂是基於科學。Perlmutter博士自己解釋了他的擔憂。“早期研究中的決定是基於科學，而非商業考慮。” 從一開始他就接受肺癌專案中使用生物標記物的想法，但希望確保它如期望那樣起作用。
據Perlmutter博士解釋，PDL1是PD1的天然配體，但其生物學並不簡單。阻斷PD1的藥物在具有高水準PDL1的腫瘤中可能特別有效，因為PDL1本身可能是局部炎症的替代標誌物，它在炎性細胞因數干擾素γ的存在下被上調。
在經過相當多的回顧和頻繁的痛苦的辯論之後，Perlmutter博士和同事們支持繼續在非小細胞肺癌二線專案中使用生物標誌物（第一批研究在Perlmutter博士于2013年4月加入默沙東的時候已經開始了），以及在另一個評估派姆作為非小細胞肺癌一線治療的極其重要的研究中。
即使在這一決定之後，整個行業還不清楚這是否是正確的選擇。例如，BMS已經選擇開發其PD1抑制劑用於沒有生物標誌物的肺癌患者，這一決定直至2016年3月仍被認為是給出了更好的結果。從《華爾街日報》中可以看出這一點：“BMS已經在競爭中通過抵制精准醫學的趨勢而領先，將上市一類新的癌症藥物。” 作者繼續評論說：“BMS一定程度 上通過堅持使用傳統的面對大規模市場的手段而勝出MSD。”
然而，這些結果是針對二線治療。當2016年pembro和nivo一線治療非小細胞肺癌的結果被報導時，行業被震驚了！MSD的研究給出了高度積極的結果，而使用生物標誌物但選擇的閾值非常低的BMS的研究失敗了，這些結果驚呆了許多觀察家，佐證了默沙東的做法。
默沙東團隊還使用PDL1水準來對下一個目標進行優先排序。排在前四的是頭頸癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌和胃癌，對它們的初步研究給出了有希望的結果，推動了對這些適應症專門的研究（儘管七月份公佈的晚期頭頸癌的3期臨床試驗的結果是負面的）。隨後，基於PDL1水準的測定，評估派姆對其它多個晚期腫瘤的作用的更廣泛的研究很快開展。
沒有界線，一個也不能少！
雖然派姆小哥臨床開發計畫是在Kim博士的領導之下開始的，但Perlmutter博士對該專案的關鍵影響就是將其視為一項特殊資產，並將默沙東幾乎所有的工作都轉向了這一專案。據Perlmutter博士介紹，“我告訴MRL中的每一位同事：停止現在正在做的工作，我們必須全力做這個專案。”
默沙東各部門收到了這一指令。公司裡關於Permultter博士重視派姆專案的故事比比皆是。據一位科學家說，Perlmutter博士說：“我不想在五年後醒來時後悔我沒有在這個藥物上再砸10億美元。” Reicin博士回憶說，他給Perlmutter博士展示派姆潛在的臨床研究優先列表，詢問基於資源應該在哪裡畫界線時，Perlmutter博士回答說， “沒有界線，全部做。”
談到這一點時，Perlmutter博士說，鑒於黑色素瘤的結果，你“不需要是天才”來弄清楚“這裡有特別之處”並認識到派姆有巨大的希望。
但是，Perlmutter博士的獨特之處就是把這個邏輯向前推進了一步。當他從項目的細節中跳出而考慮大局時，他認識到派姆不僅僅是默沙東研發管線中有前途的產品，它比管線中其它所有產品加起來都更有價值。他為派姆項目提供了充足的資源，推後了大多數的其它專案，充分反映了這種信念。“當你意識到這樣的潛力的時候，你需要賭上你的職業生涯。”
好運到來！
Bert Vogelstein 博士
巴斯德的名言“機遇偏愛有準備的人”舉世聞名。默沙東就是這樣的有準備的幸運者。派姆項目主管接到傳奇人物約翰斯•霍普金斯大學癌症研究員Bert Vogelstein博士的電話，Vogelstein博士說：“我們需要談談。”
Vogelstein博士在約翰斯•霍普金斯大學癌症研究中心的一名同事Suzanne Topalian博士剛剛完成了BMS的PD1抑制劑nivo的臨床研究，被一些觀察到的結果所震撼。首先，黑素瘤和非小細胞肺癌患者似乎比其它腫瘤類型患者響應的更好。其次，儘管很少有結直腸癌患者響應，但是觀察到的一個患者的響應異常持久。Vogelstein博士解釋說，他和他的專注基因的同事們立刻就有一個想法：黑素瘤和非小細胞肺癌通常比其它癌症有更多的突變，具有高“突變負擔”的癌症更可能具有可識別的、T細胞能夠應答的新型抗原，稱為“突變相關的新抗原”，MANA。
Vogelstein博士和他的遺傳學家同事們建議，也許結直腸癌患者攜帶與錯配修復（mismatch repair）缺陷相關的相對罕見的形式，導致類似的高突變負擔。Vogelstein博士預測，如果結直腸癌患者對PD1藥物有回應，他肯定具有不匹配修復的分子標記，一個稱為“MSI-High”的檢測結果。果然，患者被測試發現具有這個生物標記物。
Vogelstein和同事們迅速寫了一篇短文投給了一家聲譽卓著的醫學雜誌，其中闡述了他們的理論。但是審稿人認為這只是一種沒有被實證的猜想而拒稿。失望的Vogelstein博士拿起電話，向默沙東建議一項合作研究，約翰斯•霍普金斯大學將會開展研究和承擔研究費用，默沙東需要做的就是提供藥物，那時派姆尚未獲批任何適應症。默沙東同意了，正如Gina Kolata在女士最近的一篇《紐約時報》文章中雄辯地描述的那樣，結果證實了研究人員的假設，最終在2017年5月23日帶來了前所未有的具有劃時代意義的FDA批准，FDA批准基於高MSI在廣泛的癌症類型中使用派姆單抗。這是FDA批准的第一個不區分腫瘤組織/位置的抗癌藥物。
Keytruda啟示錄
藥物發現與商業化之間的巨大距離。事先知道哪些藥物發現項目將會成功是相當的困難。當派姆專案啟動時，開始是尋找自身免疫藥物，尋找PD1激動劑。即使當高效PD1拮抗劑被發現並鑒定為有希望的腫瘤藥物時，其潛力並未被認識到，當先靈葆雅收購歐加農時沒有，默沙東收購了先靈葆雅時也沒有。這已有先例，也不足為奇。例如，當Millennium在1999年收購Leukosite時，主要是為了alemtuzumab（Campath）。當時兩家公司沒有人預見到Millennium也獲得了未來的重磅炸彈硼替佐米（Velcade）。
歷史隨時間線性化。經常迂回曲折的藥物開發歷史不可避免地會隨著時間的推移而變得更加光滑和更線性化。幸運的調整，甚至幸運的失誤，會被宣傳為有意而為之，遠超實際情況。一線研究人員講述的故事通常比高級管理人員的版本要骨感的多。
人才寶貴。藥物從來不會自身發現也不會自身開發。派姆小哥的最終成功毫無疑問地歸功於一批的堅持者，他們相信分子的可能性並努力使其實現潛力。每一個參與派姆項目的人被訪問時似乎都突出了幾個無名英雄，經常提到不同的名字。
時勢造英雄。令人感到特別震撼的是Roger Perlmutter博士在這個新藥研發故事中的作用，並不是因為他參與了分子的發現或早期開發，而是因為他決定將自己的職業生涯和默沙東公司的企業命運都押注在這個項目上。每一個人，包括支持者和批評者，都談到了這個決定的突出影響。也許任何新領導人看到早期引人注目的資料時也會做出類似的決定。與之相反，也許這個計畫的成功直接歸功於他本質上的良好判斷力和本能的勇氣，這是他在職業生涯中任何階段都可能做的決定。或者，也許反映了幾十年的藥物開發經驗，他有本能在他看到時就認識到真正特別的東西。或者，當處於職業生涯中最後（也是最令人垂涎）的角色時，他更有可能賭注自己的職業生涯，並意識到您成名的時間不多了。也許在這種情況下，一個人更有可能下一個大的賭注，而且更有可能優先考慮一個白熱的當下項目，而不是將你的時間和資源投入到處於發現階段的研究項目中，這不太可能在你任職期間結出果實，如果有的話。
與監管機構的關係很關鍵。參與早期派姆臨床專案的默沙東研究人員受到與監管機構密切合作的積極影響，而不是更為典型的對抗的關係。正如DeGeorge博士所說，“監管機構真的希望患者快速獲得重要的新藥物，” 這是派姆團隊許多成員共同的感覺。正如研究人員所描述的那樣，FDA沒有放寬其標準，但是全力幫助開發團隊瞭解該機構要求什麼，哪些方法可能最有助於他們達到目標。可惜大多數藥物開發沒有這種協同作用。同樣遺憾的是大多數藥物不具備如此大的影響。（有些評論家擔心這種聯合藥物開發模式可能不符合患者的最佳利益。FDA腫瘤學部門主管在2016年《新英格蘭醫學雜誌》評論中慎重討論了這個問題。）
重在靈活。派姆的快速上市而惠及患者的路徑體現了默沙東公司開發這款藥物的承諾，許多團隊成員覺得當時的所作所為非常不像默沙東，當時的做法預示著行業中越來越普遍的趨勢，正如FDA腫瘤學主管在《新英格蘭醫學雜誌》文章中評述的， “癌症藥物開發的三個不同的相繼階段已經變得越來越模糊。” 前默沙東高管Reicin博士引用的一個例子：進入晚期黑素瘤的驗證性3期研究時，該團隊不確定準確劑量（2mg / kg對10mg / kg，每3週一次）或試驗方案（10mg / kg每2周或每3周），因為早期研究中的相關資料尚未被獲得。與其按照傳統的做法在兩個3期臨床試驗中都測試三種可能性，默沙東獲得了FDA的批准，在一項3期研究中測試了兩種劑量，在第二個3期試驗中測試了兩種試驗方案。然後檢查匯總的資料來做出最終的確定，資料也證明了兩個劑量和兩個方案都給出同樣的結果。如果沒有意願設計這種試驗，如果沒有FDA願意考慮這些設計，那麼這個臨床試驗毫無疑問將花費更長時間，涉及更多的病人。
故事未完待續。PD1拮抗劑和免疫學的故事剛剛開始，沒有人知道未來將如何發展。PDL1作為生物標誌物的作用仍然是討論的主題。默沙東研究人員傾向于將其在二線和一線非小細胞肺癌中的高反應率歸功於這種生物標誌物的使用，但至少一些來自BMS的資料表明通過不同測定法測量的相同生物標誌物的決定作用較低。Vogelstein博士同意Perlmutter博士的最初看法，認為PD1的故事講述的不僅僅是PDL1的水準，而是“有關整個過程尚有未被發現的東西。” 最近報導的派姆單抗治療晚期頭頸癌患者時意料之外的失敗說明了不確定性依然存在。
轉化醫學的影響。最終，大多數學術界和工業界癌症研究人員的目標是將他們的洞察力轉化為對患者的影響。Vogelstein博士分享了一個令人震撼的例子。患有林奇綜合征（遺傳性DNA修復障礙導致高突變率，常常是胃腸道腫瘤）的研究生在20多歲時患有結直腸癌症，到30歲時癌症轉移。可用的療法不再有效，按計劃他在星期五時被實施臨終關懷。然而，星期三，這位研究生的腫瘤經測試確認為MSI-high陽性，這意味著他適用派姆單抗。果然，這位研究生對這種藥物做出了非常好的反應，在過去的四年中，他已經結婚，並重新開始了新生活。這樣的故事突出了生物醫學創新的變革性潛力。
參考資料及重要聲明：