PD-1抗體是最成功的癌症免疫療法藥物之一， 目前已被FDA批准用於包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、結直腸癌等在內的多個適應症。 然而， 這類免疫檢查點抑制劑也有它的局限。 目前， 僅約有15%-25%的患者能夠響應這類藥物。
趨勢：開發聯合療法
那麼， 如何讓PD-1抗體能夠造福更多的患者群體呢？聯合治療被認為是一個重要的策略。 不過， 究竟用PD-1抗體與哪種療法聯合？用藥時間、順序以及劑量等如何確定？目前業界正在摸索這些問題的答案。 在不同的組合策略中， 免疫檢查點抑制劑之間的聯合是一個重要分支。
免疫檢查點抑制劑發揮抗癌作用是通過啟動抗腫瘤免疫反應。 其中， T細胞在對抗癌症的免疫防禦機制中扮演著重要角色：它們通過識別腫瘤抗原， 然後被啟動、傳播， 最終消滅癌細胞。 T細胞的啟動受T細胞、樹突狀細胞、腫瘤細胞和腫瘤微環境中巨噬細胞上配體-受體相互作用的調節。
與包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等在內的抑制性受體（作用是抑制T細胞的功能）相對的， 還有一類激動性受體（如CD28、OX40、4-1BB、CD40等）參與了T細胞功能的調節。 與抑制性受體的“刹車”功能相反，
儘管從理論上說， 這種聯合策略應該會帶來更好的抗癌效果， 但近日發表的兩篇論文卻給這種組合療法的開發提出了重要的“警示”。
警示：把握用藥時機
8月28日， 發表在Clinical Cancer Research雜誌和Cancer Immunology Research雜誌上的兩項研究發現， 在小鼠研究中， OX40抗體與PD-1抗體同時給藥（concurrent administration）削弱了前者的作用， 進而導致治療效果不佳。
論文一：Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40 | Clinical Cancer Research
具體來說， 在“論文一”中， 研究人員發現， 用抗OX40療法和抗PD-1療法同時治療（concurrent treatment）攜帶對抗PD-1療法不起反應的腫瘤的小鼠， 抑制了OX40抗體的治療效果， 產生了讓小鼠昏睡的細胞因數風暴樣事件（cytokine storm-like event）， 導致小鼠脾臟腫大， 以及T細胞上免疫檢查點蛋白CTLA-4 和TIM-3（都是抑制性受體）水準的增加。
不過， 值得一提是， “論文一”同時證實， 先用抗OX40治療， 再接著用抗PD-1治療顯著增加了組合療法的療效，
論文二：Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis | Cancer Immunology Research
在“論文二”中， 研究人員測試了OX40抗體與PD-1抗體組合療法不同治療順序的抗腫瘤效果。 結果發現， 在攜帶腫瘤的小鼠中， 同時（simultaneous）使用抗PD-1和抗OX40療法抑制了抗OX40療法的療效。 這種組合療法的有害作用是誘導了抗原特異性T細胞死亡（antigen-specific T-cell death）。
此外， 與“論文一”結果不同的是， 在“論文二”中， 先用抗OX40療法， 再用抗PD-1療法的聯合治療策略的療效並沒有優於單獨使用抗OX40療法的療效。
意義：指導臨床開發
論文二的通訊作者Samir N. Khleif教授說：“用一種免疫療法治療患者可能會改變腫瘤微環境和T細胞信號。這樣一來，當你加入另一種免疫療法，它起的作用可能與預期非常不同，甚至可能會表現出完全相反的結果。”
舉例來說，最近PD-1/PD-L1抗體與另一類免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體的聯合治療策略確實遇到了一些“挫折”。儘管這種聯合已被證明在治療黑色素瘤方面有很好的效果，但在肺癌、腎癌治療方面的效果卻不盡如人意。
論文一的通訊作者Bernard A. Fox博士說：“聯合免疫療法是極其複雜的，因為它們能夠通過許多不同的組合途徑起作用。我認為，仔細研究病人，評估他們是否有任何預先存在的免疫力，在治療早期密切關注他們的外周血，以瞭解免疫療法組合的生物學效應是非常重要的。”
總結來說，“論文一”在結論中稱，這些研究結果強調了藥物使用時機對優化聯合免疫療法療效的重要性；“論文二”在結論中表示，這些發現將對癌症聯合免疫療法的設計有重要的影響，證明了有必要在進入臨床前對給藥順序進行測試。
參考資料：
意義：指導臨床開發
論文二的通訊作者Samir N. Khleif教授說：“用一種免疫療法治療患者可能會改變腫瘤微環境和T細胞信號。這樣一來，當你加入另一種免疫療法，它起的作用可能與預期非常不同，甚至可能會表現出完全相反的結果。”
舉例來說，最近PD-1/PD-L1抗體與另一類免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體的聯合治療策略確實遇到了一些“挫折”。儘管這種聯合已被證明在治療黑色素瘤方面有很好的效果，但在肺癌、腎癌治療方面的效果卻不盡如人意。
論文一的通訊作者Bernard A. Fox博士說：“聯合免疫療法是極其複雜的，因為它們能夠通過許多不同的組合途徑起作用。我認為，仔細研究病人，評估他們是否有任何預先存在的免疫力，在治療早期密切關注他們的外周血，以瞭解免疫療法組合的生物學效應是非常重要的。”
總結來說，“論文一”在結論中稱，這些研究結果強調了藥物使用時機對優化聯合免疫療法療效的重要性；“論文二”在結論中表示，這些發現將對癌症聯合免疫療法的設計有重要的影響，證明了有必要在進入臨床前對給藥順序進行測試。
參考資料：