1944年， 哥倫比亞大學遺傳學博士生伊夫琳·威特金（Evelyn Witkin）犯了一個幸運的錯誤。
在一次實驗時， 她意外地讓數百萬個大腸桿菌接受了致命劑量的紫外線照射。 第二天， 她回到實驗室查看樣本， 發現幾乎所有的樣本都死了， 只有一個例外。 該樣本有四個菌細胞存活了下來， 並繼續生長。 不知怎麼地， 那些細胞對紫外輻射產生了耐受性。 培養物的每個細胞恰恰發生了存活所需的那種突變， 威特金覺得這也太巧了， 以至於讓她懷疑這到底是不是巧合。
在後來的20年裡， 威特金一直想要弄明白這些突變體出現的方式和緣由。
這些研究把她引向了後來所謂的SOS反應， 這是細菌在其基因組受損時採用的一種DNA修復機制。 當這種機制起作用時， 會有幾十個基因變得活躍起來， 突變率升高。 這些額外的突變， 雖然其作用往往是害多利少， 但它們能產生適應能力， 比如對紫外線或抗生素的耐受性。
從那時起， 進化生物學家就在思考一個問題：大自然是否傾向於這種安排？突變率的升高， 只是天生出錯率就偏高的DNA修復過程的繼發結果嗎？還是像某些研究人員所說， 突變率的升高是一種進化而來的適應能力， 幫助細菌在惡劣環境中更快地進化出有利的特性？
這給科學研究帶來的挑戰， 不僅僅在於需要找到有力地證據來證明惡劣環境會導致非隨機突變， 還要找到使有利突變更可能發生、與分子生物學其餘內容相符的合理機制。 幾十年來， 科學家們對細菌和更複雜的有機體進行了不斷研究。
對於某些突變， 目前最新也可能是最好的解釋， 來自于一項對酵母的研究。
劍橋大學巴布拉漢研究所分子生物學和遺傳學專家喬納森·赫思雷（Jonathan Houseley）領導的一支團隊提出了一種機制，
“這是環境對基因組產生影響、根據需求形成適應能力的全新途徑。 ”貝勒醫學院分子和人類遺傳學教授菲力浦·赫斯廷斯（Philip Hastings）說。 但也有些科學家在誇獎了這項研究時也提醒說， 這一觀點還存在爭議， 仍然有很多的猜測成分在內， 需要更多的證據支援。
基因組的多樣性增強“我希望從有機制可循的角度入手， 而不是提出那種非常寬泛的問題， 比如‘突變始終是隨機的嗎？’”赫思雷說。 他和同事把注意力對準了一個特定種類的突變， 名為“拷貝數變異”。
赫思雷猜測， 至少在某些情況下， 這種基因拷貝數變異可能是對壓力或惡劣環境的某種回應。
2015年， 赫思雷和同事曾提出一種機制， 該機制促使酵母細胞產生更多的、與核糖體基因有關的拷貝數變異。
核糖體是細胞的組成部分， 負責合成蛋白質。 但他們未能證明這種變化是由環境變化或限制所導致的、有針對性的適應性反應。
因此， 赫思雷決定測試類似機制是否會被不利的環境變化啟動， 更直接地作用于基因。
在2017年發表的論文中， 他和同事聚焦于一種名為CUP1的基因， 它能幫助酵母抵抗銅的毒性。 他們發現， 當酵母暴露於含銅環境時， 細胞中的CUP1拷貝數變異增加。 平均來看， 大多數細胞擁有較少的CUP1拷貝， 而擁有更多拷貝的酵母細胞（占到細胞總數的10%左右）對銅更耐受， 並茁壯成長。 赫思雷說：“少數出現正確突變的細胞處在了有利地位， 能在生存競爭中勝過其他同類。 ”
但是這種變化本身並不能說明什麼問題。 因為， 如果是環境中的銅在導致突變， 那麼CUP1拷貝數變異的變化，可能只是其他某種未知機制使得突變率升高的一個副產品。為了排除這種可能性，研究人員重新編輯了CUP1基因，讓它對無害的、非誘變的半乳糖而不是銅作出反應。當這些被修改的酵母細胞暴露於半乳糖環境時，CUP1基因拷貝數變異也發生了變化。
酵母細胞似乎正好在基因組中的恰當位點，定向產生更多的變異。經過更多的努力，研究人員發現了這種現象背後的生物機制因素。我們已經知道，當細胞進行DNA複製時，複製機制有時會突然暫停。通常來說，複製機制能夠重啟，從上次暫停的地方接著進行。如果重啟失敗，細胞會返回複製過程的起點，但在這麼做的時候，細胞有時會意外刪除某個基因序列，又或者複製額外的拷貝。這就是正常情況下導致拷貝數變異的原因。但赫思雷和同事認為，多個因素的結合使這些複製錯誤很有可能發生在那些積極回應環境壓力的基因身上，這意味著它們更可能出現拷貝數變異。
重點在於，這些影響集中於負責回應環境的基因，讓自然選擇有更多的機會來微調基因表達水準，從而更好地應對某些外界挑戰。實驗證據似乎表明，惡劣環境會促使細胞控制基因突變，最大程度地改善適應性。這讓人想起法國博物學家拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）先於達爾文提出的進化學說。他認為，有機體的進化方式是把環境習得特性遺傳給下一代。但赫思雷堅稱，這種相似性只是表面上的。
“我們提出的機制完全源於達爾文式隨機突變選擇，只不過它能促進恰當基因位點發生非隨機突變。”赫思雷說，“這不是拉馬克式適應，只是達到了相同的結果而已。”
關於適應性突變的爭論1943年，微生物學家薩爾瓦多·盧裡亞（Salvador Luria）和生物物理學家馬克斯·德爾布呂克（Max Delbrück）通過實驗證明，大腸桿菌的基因突變是隨機發生的。此後，細菌SOS反應等觀察發現使一些生物學家很想知道，隨機突變的觀點是不是存在重大漏洞。例如，在1988年，哈佛大學的約翰·凱恩斯（John Cairns）和同事在《自然》雜誌上發表了一篇頗具爭議的論文。他們發現，如果把本來無法吸收乳糖的細菌置於乳糖是唯一食物來源的環境中，細胞很快就會進化出吸收乳糖的能力。凱恩斯聲稱，這說明細胞擁有優先產生某些有利突變的機制。
芽殖酵母（S. cerevisiae）在瓊指平板上作為菌落進行生長。如果近期的某個研究是正確的，一個幫助這些細胞修復DNA損傷的機制可能也導致了更多的適應性突變，這可以幫助細胞在惡劣環境下更快地進化。
這一觀點缺乏實驗證據的支援，但促使一些生物學家成為適應性突變理論的支持者。他們認為，即使細胞無法在特定環境中定向產生所需的確切突變，也能通過升高突變率以加快遺傳改變的方式來適應環境。
赫思雷團隊的研究似乎為這種看法提供了支撐。在酵母身上發現這種機制，“並不存在那種指定具體突變的功能”印第安那大學生物學家派特裡夏·福斯特（Patricia Foster）說，“但是證據顯示它可以加快突變速度。”
貝勒醫學院的赫斯廷斯持相同看法，並稱讚赫思雷提出的機制很好地解釋了為什麼不是整個基因組出現更多突變“你需要先轉錄一個基因才可能發生突變。”他說。
然而，適應性突變理論沒有得到大多數生物學家的認可，很多生物學家對凱恩斯的實驗和赫思雷的新實驗持懷疑態度。他們認為，即使更高的突變率產生了對環境壓力的適應性，但仍然沒有令人信服的證據證明，更高的突變率本身就是對壓力的一種適應。
“乍看之下，這種解釋很有吸引力。”加州大學遺傳學家和微生物學家約翰·羅斯（John Roth）說，“但我認為是錯的。我不認為這些壓力誘導突變的例子是正確的。對於那種現象，可能存在其他某種不明顯的解釋。”
“我認為（赫思雷的研究）很好，切中了有關適應性突變的爭論。”賓夕法尼亞大學生物學家保羅·斯涅高斯基（Paul Sniegowski）說，“但歸根結底，這仍然只是一個假設。”
他接著說，想要更確切地證實適應性突變理論，“他們必須使用進化生物學家使用的驗證方法來證明”。
也就是建立理論模型，確定適應性突變能力是否可以在合理的時間內產生，然後觀察實驗室裡的生物種群是否能進化出這樣的機制。
儘管存在質疑的聲音，赫思雷及其團隊仍然堅持他們的研究，想要弄清楚適應性突變與癌症和其他生物醫學問題的關聯。
“癌症對化療產生耐藥性的事情很常見，是治癒癌症的一個重大障礙。”赫思雷說。
他認為，化療藥物和其他對腫瘤的壓力可能促使癌細胞進一步突變，包括耐藥性突變。如果他在其酵母研究中探索的那種機制推動了耐藥性的產生，這很可能代表了一個新的藥物靶標。在治療癌症患者的過程中，使用普通的化療，然後配合專用藥劑來抑制產生耐藥性突變的生物化學變化。
翻譯：於波
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那麼CUP1拷貝數變異的變化，可能只是其他某種未知機制使得突變率升高的一個副產品。為了排除這種可能性，研究人員重新編輯了CUP1基因，讓它對無害的、非誘變的半乳糖而不是銅作出反應。當這些被修改的酵母細胞暴露於半乳糖環境時，CUP1基因拷貝數變異也發生了變化。酵母細胞似乎正好在基因組中的恰當位點，定向產生更多的變異。經過更多的努力，研究人員發現了這種現象背後的生物機制因素。我們已經知道，當細胞進行DNA複製時，複製機制有時會突然暫停。通常來說，複製機制能夠重啟，從上次暫停的地方接著進行。如果重啟失敗，細胞會返回複製過程的起點，但在這麼做的時候，細胞有時會意外刪除某個基因序列，又或者複製額外的拷貝。這就是正常情況下導致拷貝數變異的原因。但赫思雷和同事認為，多個因素的結合使這些複製錯誤很有可能發生在那些積極回應環境壓力的基因身上，這意味著它們更可能出現拷貝數變異。
重點在於，這些影響集中於負責回應環境的基因，讓自然選擇有更多的機會來微調基因表達水準，從而更好地應對某些外界挑戰。實驗證據似乎表明，惡劣環境會促使細胞控制基因突變，最大程度地改善適應性。這讓人想起法國博物學家拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）先於達爾文提出的進化學說。他認為，有機體的進化方式是把環境習得特性遺傳給下一代。但赫思雷堅稱，這種相似性只是表面上的。
“我們提出的機制完全源於達爾文式隨機突變選擇，只不過它能促進恰當基因位點發生非隨機突變。”赫思雷說，“這不是拉馬克式適應，只是達到了相同的結果而已。”
關於適應性突變的爭論1943年，微生物學家薩爾瓦多·盧裡亞（Salvador Luria）和生物物理學家馬克斯·德爾布呂克（Max Delbrück）通過實驗證明，大腸桿菌的基因突變是隨機發生的。此後，細菌SOS反應等觀察發現使一些生物學家很想知道，隨機突變的觀點是不是存在重大漏洞。例如，在1988年，哈佛大學的約翰·凱恩斯（John Cairns）和同事在《自然》雜誌上發表了一篇頗具爭議的論文。他們發現，如果把本來無法吸收乳糖的細菌置於乳糖是唯一食物來源的環境中，細胞很快就會進化出吸收乳糖的能力。凱恩斯聲稱，這說明細胞擁有優先產生某些有利突變的機制。
芽殖酵母（S. cerevisiae）在瓊指平板上作為菌落進行生長。如果近期的某個研究是正確的，一個幫助這些細胞修復DNA損傷的機制可能也導致了更多的適應性突變，這可以幫助細胞在惡劣環境下更快地進化。
這一觀點缺乏實驗證據的支援，但促使一些生物學家成為適應性突變理論的支持者。他們認為，即使細胞無法在特定環境中定向產生所需的確切突變，也能通過升高突變率以加快遺傳改變的方式來適應環境。
赫思雷團隊的研究似乎為這種看法提供了支撐。在酵母身上發現這種機制，“並不存在那種指定具體突變的功能”印第安那大學生物學家派特裡夏·福斯特（Patricia Foster）說，“但是證據顯示它可以加快突變速度。”
貝勒醫學院的赫斯廷斯持相同看法，並稱讚赫思雷提出的機制很好地解釋了為什麼不是整個基因組出現更多突變“你需要先轉錄一個基因才可能發生突變。”他說。
然而，適應性突變理論沒有得到大多數生物學家的認可，很多生物學家對凱恩斯的實驗和赫思雷的新實驗持懷疑態度。他們認為，即使更高的突變率產生了對環境壓力的適應性，但仍然沒有令人信服的證據證明，更高的突變率本身就是對壓力的一種適應。
“乍看之下，這種解釋很有吸引力。”加州大學遺傳學家和微生物學家約翰·羅斯（John Roth）說，“但我認為是錯的。我不認為這些壓力誘導突變的例子是正確的。對於那種現象，可能存在其他某種不明顯的解釋。”
“我認為（赫思雷的研究）很好，切中了有關適應性突變的爭論。”賓夕法尼亞大學生物學家保羅·斯涅高斯基（Paul Sniegowski）說，“但歸根結底，這仍然只是一個假設。”
他接著說，想要更確切地證實適應性突變理論，“他們必須使用進化生物學家使用的驗證方法來證明”。
也就是建立理論模型，確定適應性突變能力是否可以在合理的時間內產生，然後觀察實驗室裡的生物種群是否能進化出這樣的機制。
儘管存在質疑的聲音，赫思雷及其團隊仍然堅持他們的研究，想要弄清楚適應性突變與癌症和其他生物醫學問題的關聯。
“癌症對化療產生耐藥性的事情很常見，是治癒癌症的一個重大障礙。”赫思雷說。
他認為，化療藥物和其他對腫瘤的壓力可能促使癌細胞進一步突變，包括耐藥性突變。如果他在其酵母研究中探索的那種機制推動了耐藥性的產生，這很可能代表了一個新的藥物靶標。在治療癌症患者的過程中，使用普通的化療，然後配合專用藥劑來抑制產生耐藥性突變的生物化學變化。
翻譯：於波
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