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兒科醫生應高度重視百日咳再現

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的一種嚴重急性呼吸道傳染病, 20世紀初嬰兒患者病死率高達10%。 1974年全球實施擴大免疫計畫以來, 世界範圍內的百日咳得到有效控制。 近年來, 在世界範圍內, 百日咳的流行有上升的趨勢, 甚至發生局部暴發, 即出現了"百日咳再現" , 其流行病學特徵出現新的變化, 對公共健康產生了巨大衝擊。

百日咳再現的原因

全球百日咳疫苗接種率已超過80%的狀況下出現百日咳的再現, 相關可能原因如下:

1.百日咳疫苗的免疫保護效果維持時間不夠長。 天津市2010年共採集608份健康人群血標本,

百日咳IgG中和抗體平均陽性率4~6歲組最低(20%), 41~50歲組最高(75%), 健康人群抗體陽性率在接種百日咳成分疫苗(pertussis containing vaccine, PCV)後抗體水準遞減, 至4~12歲時最低, 之後隨年齡增長呈逐漸升高的趨勢。

全細胞疫苗的保護時間長於無細胞疫苗, 白喉-破傷風-全細胞百日咳聯合疫苗(DTwP)接種後的保護力為4~12年, 白喉-破傷風-無細胞百日咳聯合疫苗(DTaP)接種後的保護力為6年左右。

2.DPT疫苗免疫劑次不夠也是發病率升高的原因之一。 6~23月齡嬰幼兒接種3針百白破疫苗後, 其有效率可達到91.7%, 只接種1針疫苗有效率只能達到46%。 未接種疫苗或未完全免疫的兒童是百日咳的易感人群。 有研究發現在百日咳患者中, 有13.3%百日咳鮑特菌檢測陽性者未接種過百日咳疫苗;甚至有學者發現,

在遷延性咳嗽且百日咳鮑特菌PCR陽性的患兒中, 約有80%患兒未接種疫苗。

3.青少年及成人感染增加, 百日咳臨床表現不典型, 不能得到診斷及使用抗菌藥物, 排菌時間長。

4.擔心疫苗相關的不良反應(發熱、局部紅腫、局部無菌性膿腫等)。 有報導表明, 疫苗不良反應的威脅可能會減少疫苗的覆蓋率。

5.百日咳菌株基因變異:Mooi等發現1989—2004年期間荷蘭百日咳流行株的百日咳毒素基因啟動子區域發生變異, 2004年100%分離株均為變異株, 該變異使百日咳毒素分泌增加, 可能是導致疫苗效力降低和(或)加快疫苗誘導的免疫力下降的原因。 Schmidtke等對美國1935—2009年的661例分離株進行遺傳學分析, 美國百日咳再現與菌群百日咳毒素基因ptxP3基因無關, 與菌毛基因fim3B有關,

推測fim3B基因上的變異可能影響編碼蛋白的功能、細菌的存活、細菌的黏附功能等。

臨床表現不典型

百日咳臨床表現輕重不一。 典型臨床表現以陣發性痙攣性咳嗽, 咳嗽終末伴有雞鳴樣吸氣性吼聲和外周血淋巴細胞增多為特徵。 由於病程可長達2~3個月, 故名"百日咳" 。 典型百日咳分卡他期(1~2周)、發作期(2~6周)和恢復期(2~3周)。

新生兒及小於3月齡的嬰兒, 常無典型痙咳, 多表現為咳嗽數聲後屏氣發作、呼吸暫停、面色發紺, 易發生窒息和驚厥, 併發症多。

247例百日咳患兒回顧性研究顯示:≤3月齡組易併發重症肺炎、呼吸衰竭、肺實變、百日咳腦病等嚴重併發症。

6歲以上兒童及年長兒症狀較輕, 多表現陣發性咳嗽, 無咳嗽後紫紺及呼吸暫停,

白細胞總數亦未見升高, 且半數以上百日咳患兒僅表現為間歇性咳嗽, 而無典型的痙攣樣咳嗽及伴發症狀及體征。

已經接受過百日咳疫苗的患者, 感染百日咳鮑特菌後臨床表現較輕。 Yaari等對95例已接種百日咳疫苗的兒童、青少年及成人的患者分析顯示, 多數表現為遷延性或慢性咳嗽, 病情較輕, 僅6例呈典型的痙咳, 但很少有咳後嘔吐和缺氧。 卡他期使用抗菌藥物的患兒臨床表現相對較輕。

較多研究顯示百日咳鮑特菌是遷延性或慢性咳嗽的重要原因。 楊永弘2002年在北京兒童醫院住院的慢性咳嗽患兒中分離出百日咳鮑特菌;我國遷延性咳嗽兒童血清學調查的多中心研究顯示, 百日咳鮑特菌在6~18歲患有遷延性咳嗽的兒童及青少年中總感染率為11.3%。

近年來, PCR應用於呼吸道分泌物百日咳鮑特菌核酸檢測, 其更準確地反映百日咳鮑特菌感染率。 土耳其101例7~18歲遷延性咳嗽患兒中, 20例(19.8%)百日咳鮑特菌PCR陽性。 巴西192例10歲以上的青少年及成人(平均年齡為40.7歲)遷延性咳嗽患者中, 192例中10例百日咳鮑特菌PCR陽性。

臨床表現不典型, 易出現漏診, 不能及時治療和隔離患者, 為百日咳防控提出了挑戰。 所以臨床醫生應高度重視不典型百日咳臨床表現。

百日咳實驗室診斷的缺陷

由於百日咳臨床表現不典型, 實驗室診斷有重要意義。 而經典的實驗室診斷方法包括血清學檢查和細菌培養的敏感性和(或)特異性不高。

1 血清學檢查:

人感染百日咳後一系列抗體的濃度都會升高, 如絲狀血凝素(FHA)、百日咳黏附素(PRN)、菌毛、百日咳毒素(PT)等,但前3者升高也可由鮑特菌屬其他菌種感染引起,如支氣管敗血症鮑特菌和霍氏鮑特菌。PT由鮑特菌屬產生,且僅在百日咳鮑特菌中表達,特異性很高。世界衛生組織(WHO)百日咳實驗室診斷標準是測定急性期和恢復期血清百日咳毒素PT-IgG抗體水準,恢復期血清抗體較急性期增高4倍可診斷,但兩次血清臨床上常常不易獲得。PT-IgM可作為百日咳的近期感染指標,在未接種百日咳疫苗的患兒中敏感性及特異性較高,但對於已接種過百日咳疫苗的青少年及成人患者,陽性率低。

近年來單份血清PT-IgG檢測引起了關注。在百日咳自然感染後,有82%的感染者在4~6個月之後PT-IgG會衰減到檢測臨界值之下,特異度可高達99%,因此單份血清PT-IgG水準高常作為百日咳急性期自然感染的標誌。

採用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測單份血清PT-IgG,因其方法簡單、特異度高、重複性好,無需特殊儀器,已經在多個國家廣泛用於百日咳臨床診斷和流行病學研究,WHO推薦在社區青少年和成人群體(至少在3年內未接種過疫苗)的監測中,作為實驗室確診的依據。但是已報導的PT-IgG檢測的診斷閾值差異很大,同時與細菌培養和PCR檢測方法相比,該檢測方法的靈敏度只有20%~90%。商品化的試劑盒也需進一步改進和標準化。所以血清學檢查對百日咳的輔助診斷意義有限。

2 細菌培養:

細菌培養是確診的標準實驗室方法,特異性高,還可獲得菌株進行藥敏試驗。既往採用巧克力培養基,咳碟法收集標本,但陽性率很低。目前採用改良培養基,鼻咽部拭子取標本,陽性率有所提高,但敏感度僅為15%,特異度達100%。陽性率還受已使用抗生素、在病程較晚取樣、保存運送條件不當等因素影響。所以應在疾病的早期取樣並及時接種,以提高陽性率。目前該方法尚未在我國醫院廣泛開展。

3 百日咳鮑特菌核酸檢查:

PCR檢測百日咳鮑特菌核酸特異度及敏感度較高,分別為94%、97%。已用於臨床,明顯的提高了百日咳的診斷率。2000年已被WHO認可為確診病例的實驗室檢查之一。但在我國基層醫院開展少。

治療中應關注抗菌藥物的選擇

應儘早應用抗菌藥物,卡他期應用可縮短病程。在痙咳期應用則不能縮短病程,但可縮短傳染期,從而切斷傳播鏈,否則傳染期可持續數周。大環內酯類是最常用的抗菌藥物,如阿奇黴素、紅黴素或克拉黴素,療效與用藥早晚有關。紅黴素曾是治療百日咳的一線用藥,但新生兒應避免應用,因可出現肥厚性幽門狹窄、Q-T間期延長和室性心律失常等不良反應。新生兒可選用阿奇黴素,也可選用紅黴素。1月齡以上可選用阿奇黴素、克拉黴素及紅黴素。對大環內酯類藥物過敏、不能耐受或耐藥者,可選用複方磺胺甲唑-甲氧苄啶(SMZ-TMP),但禁用小於2月齡的嬰兒。

應密切關注我國百日咳鮑特菌的耐藥狀況。Wilson等對美國1968—2001年1 030例臨床分離株的紅黴素耐藥研究,僅發現5株耐藥株。Yang等對我國北方20世紀70年代、2000—2008年、2013年5月—2014年9月的124株百日咳鮑特菌耐藥性分析,顯示所有菌株對左氧氟沙星、SMZ-TMP和四環素敏感,20世紀70年代和2000—2008年的菌株對大環內酯類藥物敏感,而91.9%的2013—2014年分離株對大環內酯類抗菌藥物高度耐藥。提示我國百日咳鮑特菌對大環內酯類耐藥率高,臨床應高度重視。由於臨床上細菌分離困難而無法進行藥敏試驗,仍使用大環內酯類抗菌藥物。應推廣改良的培養方法,獲得菌株,進行多中心的研究瞭解我國百日咳鮑特菌耐藥的準確資料,以指導臨床用藥。

如絲狀血凝素(FHA)、百日咳黏附素(PRN)、菌毛、百日咳毒素(PT)等,但前3者升高也可由鮑特菌屬其他菌種感染引起,如支氣管敗血症鮑特菌和霍氏鮑特菌。PT由鮑特菌屬產生,且僅在百日咳鮑特菌中表達,特異性很高。世界衛生組織(WHO)百日咳實驗室診斷標準是測定急性期和恢復期血清百日咳毒素PT-IgG抗體水準,恢復期血清抗體較急性期增高4倍可診斷,但兩次血清臨床上常常不易獲得。PT-IgM可作為百日咳的近期感染指標,在未接種百日咳疫苗的患兒中敏感性及特異性較高,但對於已接種過百日咳疫苗的青少年及成人患者,陽性率低。

近年來單份血清PT-IgG檢測引起了關注。在百日咳自然感染後,有82%的感染者在4~6個月之後PT-IgG會衰減到檢測臨界值之下,特異度可高達99%,因此單份血清PT-IgG水準高常作為百日咳急性期自然感染的標誌。

採用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測單份血清PT-IgG,因其方法簡單、特異度高、重複性好,無需特殊儀器,已經在多個國家廣泛用於百日咳臨床診斷和流行病學研究,WHO推薦在社區青少年和成人群體(至少在3年內未接種過疫苗)的監測中,作為實驗室確診的依據。但是已報導的PT-IgG檢測的診斷閾值差異很大,同時與細菌培養和PCR檢測方法相比,該檢測方法的靈敏度只有20%~90%。商品化的試劑盒也需進一步改進和標準化。所以血清學檢查對百日咳的輔助診斷意義有限。

2 細菌培養:

細菌培養是確診的標準實驗室方法,特異性高,還可獲得菌株進行藥敏試驗。既往採用巧克力培養基,咳碟法收集標本,但陽性率很低。目前採用改良培養基,鼻咽部拭子取標本,陽性率有所提高,但敏感度僅為15%,特異度達100%。陽性率還受已使用抗生素、在病程較晚取樣、保存運送條件不當等因素影響。所以應在疾病的早期取樣並及時接種,以提高陽性率。目前該方法尚未在我國醫院廣泛開展。

3 百日咳鮑特菌核酸檢查:

PCR檢測百日咳鮑特菌核酸特異度及敏感度較高,分別為94%、97%。已用於臨床,明顯的提高了百日咳的診斷率。2000年已被WHO認可為確診病例的實驗室檢查之一。但在我國基層醫院開展少。

治療中應關注抗菌藥物的選擇

應儘早應用抗菌藥物,卡他期應用可縮短病程。在痙咳期應用則不能縮短病程,但可縮短傳染期,從而切斷傳播鏈,否則傳染期可持續數周。大環內酯類是最常用的抗菌藥物,如阿奇黴素、紅黴素或克拉黴素,療效與用藥早晚有關。紅黴素曾是治療百日咳的一線用藥,但新生兒應避免應用,因可出現肥厚性幽門狹窄、Q-T間期延長和室性心律失常等不良反應。新生兒可選用阿奇黴素,也可選用紅黴素。1月齡以上可選用阿奇黴素、克拉黴素及紅黴素。對大環內酯類藥物過敏、不能耐受或耐藥者,可選用複方磺胺甲唑-甲氧苄啶(SMZ-TMP),但禁用小於2月齡的嬰兒。

應密切關注我國百日咳鮑特菌的耐藥狀況。Wilson等對美國1968—2001年1 030例臨床分離株的紅黴素耐藥研究,僅發現5株耐藥株。Yang等對我國北方20世紀70年代、2000—2008年、2013年5月—2014年9月的124株百日咳鮑特菌耐藥性分析,顯示所有菌株對左氧氟沙星、SMZ-TMP和四環素敏感,20世紀70年代和2000—2008年的菌株對大環內酯類藥物敏感,而91.9%的2013—2014年分離株對大環內酯類抗菌藥物高度耐藥。提示我國百日咳鮑特菌對大環內酯類耐藥率高,臨床應高度重視。由於臨床上細菌分離困難而無法進行藥敏試驗,仍使用大環內酯類抗菌藥物。應推廣改良的培養方法,獲得菌株,進行多中心的研究瞭解我國百日咳鮑特菌耐藥的準確資料,以指導臨床用藥。

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