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在哺乳動物細胞中創造大規模基因電路,按需替換功能衰竭的器官 | 潮科技

電腦會不會變成很柔軟的東西呢?

興許, 通過生物的方式就可以實現。 波士頓大學合成生物學家Wilson Wong的團隊, 提出一種方法, 利用基因工程讓哺乳動物的DNA能夠進行複雜的計算, 實際上就是把細胞變成生物電腦。

不過, 遺憾的是, 這個小組還未能讓這些被修改的細胞, 進行有效的工作。 但是在這個思路上延續下去, 這些研究者希望這種新的程式設計技術(programming techniques)可以提升人體健康, 從癌症治療到按需替換人體衰竭的器官。

讓工程細胞(Engineering cells)像小型電腦一樣工作, 並不算很新鮮。 作為合成生物學的一部分, 世界各地的研究團隊,

多年來一直操縱DNA細胞執行一些簡單的操作, 比如說在氧氣水準下降進行燃燒(lighting up )。

到目前為止, 這樣的實驗都局限在大腸桿菌和其他細菌當中。 因為他們的DNA相對容易操作。 研究人員還設法聯繫多個基因電路, 在一個細菌細胞進行更複雜的計算。

科學家試圖將這項技術擴展到哺乳動物的細胞當中, 創造基因電路, 從而説明人類檢測和治療疾病。 但是構建哺乳動物的大規模基因電路基本上都失敗了。 因為對於複雜電路, 每個元件, 也就是不同基因打開或關閉的現象必然不斷發生。

Wilson Wong介紹, 複雜電路要想正常運行, 就需要單個基因元件的開關穩定工作。 而基因打開或關閉的最常見方法, 是讓被稱為轉錄因數(transcription factors)的蛋白質與特定基因結合並調節其表達。

問題是這些轉錄因數表現不穩定。

為了升級他們的DNA“開關”(DNA “switches” ), Wong和他的同事避開了轉錄因數, 而選擇使用剪切型酶來切換人腎細胞基因的開關。 這些酶被稱為DNA重組酶(DNA recombinases), 可以識別DNA上的兩個目標片段。 兩個目標片段之間相距相距30-50個、以及甚至更多的堿基對。 當剪切酶發現目標片段, 會切掉之間的DNA片段, 並將它們連接起來。

為了設計這個細胞電路。 Wong的團隊採取了傳統的細胞機制, 讀取一個細胞的DNA, 讓基因轉錄成RNA, 然後將RNA翻譯成蛋白質。 這種基因到蛋白質(gene-to-protein)的操作, 是由該基因上游的另一個DNA片段, 作為啟動子發起的。

當啟動子啟動時, 一個叫RNA聚合酶的分子得到工作, 遊行到DNA鏈, 產生一個RNA,

直到觸及DNA的終止序列。

為了做成一個簡單的電路, Wong的團隊在啟動子加入了4個額外的DNA片段。 其中主要的一個用來的生產綠色螢光蛋白(GFP), 用來標記產生的細胞。 在它前面是一個終止序列, 兩側是兩個片段, 它們會向重組酶發出信號。

Wong的團隊然後在同一細胞插入了另一個基因, 來產生一個重組酶。 這個重組酶需要綁定到一種特定的藥物才能啟動, 沒有這種藥物, 重組酶將不會切斷DNA。

當啟動子上游的GFP基因被啟動, RNA聚合酶會一頭紮進終止序列, 停止閱讀DNA, 也不再生產螢光蛋白。 但是當藥物補充後, 重組酶會開啟, 並拼接出終止序列, 防止RNA聚合酶產生綠色螢光蛋白。

這個時候, 細胞就開始燃燒了。

此外, Wong的團隊還展示了, 通過添加額外的重組酶和不同的目標鏈,

他們可以建立各種各樣的電路, 每個進行不同的邏輯操作。

結果顯示, 這個方法運行很好, 團隊構建了113個電路, 成功率為96.5%。 這項成果發佈在3月27日的《自然生物技術》上。

在進一步的展示中, 他們讓人體細胞產生了一個生物版的布林邏輯查閱資料表(Boolean logic lookup table)。 電路在這種情況下, 有6種不同的輸入, 可以以不同的方式結合起來, 執行16種不同的邏輯操作。

麻省理工學院的合成生物學教授Timothy Lu表示:”這項成果很令人興奮, 它代表了我們更大規模上設計哺乳動物的電路。 “

雖然, 目前的電路只是一個概念驗證, 但是Lu和Wong表示, 合成生物學家想使用它們來創建新的醫學方法。

例如, 科學家可以利用這項技術來操縱T細胞(它們是免疫系統的哨兵),

檢測出癌細胞產生的生物標記物。 或者嘗試設計幹細胞, 在不同信號提示時, 發展成特定的細胞類型, 按需生成病人需要的身體組織, 例如產生胰島素的β細胞, 或生成軟骨的軟骨細胞等。

如果這項技術當真實現了, 那麼那些備受癌症或器官衰竭困擾的人, 就有了更多擁抱健康生活的可能, 他們的生活中也就多一片曙光。

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