血清炎症因數水準與冠狀動脈罪犯病變纖維脂質斑塊纖維帽厚度的相關性研究
作者：許晶晶 高展 宋瑩 馬元良 唐曉芳 姚懿 何晨 王歡歡 楊躍進 高潤霖 喬樹賓 徐波 袁晉青
主動脈內球囊反搏(intra-aortic balloon pump， IABP)是國際上廣泛應用的治療心原性休克的機械輔助裝置， IABP可以通過增加冠狀動脈的灌注、減輕心臟後負荷來降低心肌耗氧量和增加心輸出量。 但大量觀察性研究及薈萃分析發現， ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI)患者置入IABP後病死率並未降低， 甚至有所增加， 近期發表的針對IABP的隨機對照研究(IABP-SHOCKⅡ)也證實， 急性心肌梗死(AMI)合併心原性休克患者置入IABP並不能獲益。
隨著歐美指南對IABP推薦等級的調整， IABP在STEMI和經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)患者中應用趨於減少。 然而， IABP在中國PCI患者中的應用比率和對預後的影響鮮有報導。 故本研究通過對單中心大樣本PCI患者2年隨訪結果的分析， 探討在中國大的PCI中心IABP的應用情況和對預後的影響。
資料與方法
1.研究物件：
本研究為前瞻性佇列研究， 連續納入自2013年1至12月於中國醫學科學院阜外醫院行PCI治療的10 724例冠心病患者。 按常規方法置入支架。 對無禁忌證患者， 術前至少24 h口服阿斯匹林300 mg/d， 同時氯吡格雷300 mg負荷量， 術中經動脈鞘管給予肝素100 U/kg， 如果手術時間超過1 h再追加3 000 U， 根據臨床和病變情況由術者決定是否應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。
2.資料收集：
自病例和介入治療記錄中收集患者病史、實驗室檢查結果、介入治療資料。 採用超聲心動圖評估左心室射血分數(LVEF)， 用於評價左心室功能。 造影結果用定量冠狀動脈測量(QCA)進行評價， SNYTAX積分由有經驗的介入術者及技術員根據冠狀動脈病變位置、嚴重程度、分叉、鈣化等解剖特點共同計算， 介入手術操作方式由有經驗的術者決定。 患者均已簽署知情同意書， 且研究已通過醫院倫理委員會審核(倫理申請號：IRB2012-BG-006， 批准號：2013-449)。 以上資料來源於阜外醫院介入導管室及資訊中心。
3.隨訪：
PCI後， 分別在住院期、出院1、6個月、1年和2年對患者進行隨訪。 隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，
4.臨床事件定義：
MACCE包括心原性死亡、心肌梗死、血運重建、卒中和支架內血栓。 心肌梗死定義為新發心肌梗死， 心肌酶升高同時伴有胸部不適症狀伴和(或)心電圖的動態變化。 血運重建為對任一病變進行的血運重建治療， 包括PCI和冠狀動脈旁路移植術(CABG)。 支架內血栓按照學術研究協會(ARC)定義， 包括確定和很可能的支架內血栓。 卒中為神經科醫師確診的新發腦梗死和腦出血。 出血按照出血學術研究協會(BARC)定義， 包括BARC 3型和4型出血。
5.統計學分析：
採用SPSS 18.0版本進行。 正態分佈的計量資料採用±s表示， 採用獨立樣本t檢驗；計數資料以例(%)表示， 採用χ2檢驗。 採用logistic回歸分析對置入IABP的相關危險因素進行分析。
結果
1.患者臨床基線資料及IABP應用率：
在10 724例PCI患者中， 共143例患者置入IABP(1.3%)；其中1 447例STEMI行急診PCI患者中， 53例患者置入IABP(3.7%)。
與非IABP組比較， IABP組患者年齡更大(P<0.01)， 合併心血管病危險因素比率更高(P均<0.05)。 IABP組患者STEMI及合併心原性休克比率更高(37.1%比13.2%， P<0.01；9.8%比1.4%， P<0.01)；LVEF更低[(54.25±11.03)%比(62.87±7.23)%， P<0.01]。 在病變特點上， IABP組左主幹或三支病變的比率更高(23.8%比4.0%， P<0.01)；術前SYNTAX評分、靶病變數和支架總數明顯高於非IABP患者(P<0.01)（表1）。
logistic回歸分析提示， 心原性休克、STEMI、左主幹病變、LVEF低下、糖尿病、術前SYNTAX評分、既往血運重建等是置入IABP的預測因素(P均<0.05， 表2)。
2.臨床預後比較：
2年隨訪結果顯示，與非IABP組比較，IABP組全因死亡率、心原性死亡、心肌梗死、血運重建、支架內血栓及MACCE的發生率較高(P≤0.001)，兩組再發卒中和出血的發生率差異無統計學意義（表3）。Kaplan-Meier生存分析顯示同樣的趨勢（圖1）。
圖1 傾向性評分匹配前後兩組不同臨床預後的Kaplan-Meier生存曲線
3.Cox回歸分析結果：
IABP是全因死亡的獨立危險因素(HR＝3.51, 95%CI1.71～7.17,P＝0.001)，IABP也是心原性死亡、心肌梗死、支架內血栓、出血和MACCE的獨立危險因素（表4）。
4.傾向性評分匹配分析：
通過調整基線不均衡和對預後有影響的因素，傾向性評分得出137對IABP和非IABP患者，患者基線參數和2年的臨床事件發生率差異均無統計學意義（表1、表2）。Kaplan-Meier生存分析包括全因死亡、心原性死亡、再發心肌梗死、支架內血栓以及MACCE等差異也無統計學意義（圖1）。Cox回歸分析提示，IABP不是全因死亡、心原性死亡、支架血栓、出血和MACCE的獨立危險因素（表4）。
討論
IABP在臨床應用已有數十年歷史，既往臨床研究多為觀察性研究或非隨機實驗，最近幾年，有關IABP的多中心隨機對照研究結果相繼發表，但在急性心肌梗死合併心原性休克、高危PCI等人群的研究結果提示，使用IABP並未達到預期效果，這些研究結果與IABP應有的病理生理機制不相符。
2011年美國心臟病協會心血管造影和介入指南對IABP的推薦級別為Ⅱb級；2012年歐洲心臟病學學會(ESC)對AMI合併心原性休克或機械性併發症的患者，心肌血運重建過程中應用IABP的推薦級別為Ⅱb級；2016年中國PCI指南指出，急性STEMI行血運重建治療，對於無血液動力學障礙的患者，應避免常規應用IABP(Ⅲ，A)；對合併心原性休克的患者，積極治療後血液動力學無法迅速恢復穩定者，可應用IABP(Ⅱa，B)，急性冠狀動脈綜合征合併機械性併發症患者，發生血液動力學不穩定或心原性休克時可置入IABP(Ⅱa，C)。國內外有關IABP應用的指征一直存在較大爭議。
中國的醫療水準存在較大的地區差異，IABP的應用尚不普遍。有關中國人群應用IABP對整體PCI患者長期臨床預後的影響，尚缺乏相應研究證據。本研究為單中心、大樣本前瞻性、觀察性佇列研究，並進行了2年的長期隨訪。研究結果提示，在整體PCI患者中，置入IABP者常合併臨床高危因素和冠狀動脈高危複雜病變，臨床預後明顯差于非IABP患者。但經過傾向性評分調整後，IABP並非不良臨床預後的獨立危險因素。
來自美國的研究提示，在PCI患者中，IABP使用率從1998年的0.99%降至2008年的0.36%，2012年IABP-SHOCKⅡ結果公佈之後，IABP在合併心原性休克的PCI患者中使用比率進一步降低。本研究結果顯示，阜外醫院2013年所有PCI患者中IABP應用比率為1.3%，其中STEMI行急診PCI的患者中，置入IABP的比例為3.7%，均高於美國。其原因可能是由於本中心IABP除應用于心原性休克患者之外，對高危PCI患者預防性置入IABP佔有的比率也較高。本研究也證實心原性休克是IABP應用的最強指征，這一結果與既往研究相似。同時，本研究還發現臨床(LVEF低下、STEMI、糖尿病、高齡)和複雜冠狀動脈病變(左主幹病變、術前SYNTAX評分)等高危因素，也是影響IABP置入的重要因素。
既往多項針對STEMI合併心原性休克患者的觀察性研究表明，應用IABP不降低患者的病死率，薈萃研究也證實了這一結果。但由於使用IABP患者合併更多的高危因素，故IABP會增加患者病死率的結論受到質疑。IABP-SHOCK Ⅱ研究是針對IABP治療AMI合併心原性休克的最大的隨機對照研究，結果表明置入IABP對患者30 d病死率是中性結果(RR＝0.96，95%CI0.79～1.17,P＝0.69)。
隨後來自美國的大樣本觀察性研究結果表明，應用IABP患者的病死率增加(OR＝3.11，95%CI2.82～3.43，P<0.001)，但該研究者強調，由於IABP組患者合併更高的臨床高危因素，尚不能得出IABP與病死率增加之間存在因果關係的結論。近期有學者對臺灣14 088例急性心肌梗死或心原性休克行血運重建治療的患者進行了分析，通過傾向性評分匹配去除混雜因素後，分為IABP組及非IABP組各7 044例。
第1個月隨訪顯示，IABP組心肌梗死發生率及心原性死亡發生率均較高，風險比分別為1.44(95%CI1.16～1.79)和2.07(95%CI1.92～2.23)。而住院期IABP組腎功能衰竭、卒中、肺部感染及敗血症的發生率則較低，差異均有統計學意義。研究者認為，心肌梗死或心原性休克患者行冠狀動脈血運重建治療過程中應用IABP，並不能減少患者再發心肌梗死和心原性死亡的發生率，但可以減少住院期間腎功能衰竭、卒中、肺部感染及敗血症的發生概率。
一項來自英國的針對STEMI合併心原性休克患者的註冊研究發現，經過傾向性配對調整後，IABP對於整體PCI患者的預後未產生不良影響。在中國，有關IABP對整體PCI患者病死率影響的研究鮮有報導。本研究同樣是針對整體PCI患者的研究，2年隨訪結果表明，IABP組患者病死率明顯高於非IABP組患者。分析兩組患者的基線情況發現，置入IABP的患者病情更重，心原性休克及急性心肌梗死的比率明顯高於未置入IABP的患者，且心功能較差。
合併有更多的心血管病危險因素，如糖尿病、高脂血症、既往心肌梗死病史、既往血運重建病史等。IABP組累及左主幹或三支病變的比率及SYNTAX積分更高，置入支架的數目也更多。這一結果提示，置入IABP的患者，病情更為危重，心功能儲備低下，冠狀動脈病變也更複雜，介入操作難度大，這些情況是導致患者預後不良的重要危險因素。
經過傾向性評分調整，IABP組與非IABP組的病情及冠脈病變情況得以匹配，這時IABP不再是不良臨床預後的獨立危險因素。本研究中IABP對PCI患者長期預後的影響為中性結果，IABP對於整體PCI的高危患者的治療價值還需要隨機對照研究進一步證實。
本研究的局限性：入選置入IABP患者143例，樣本量較小，且本研究並非隨機雙盲對照研究，未來仍需大規模隨機對照研究評價IABP在高危患者冠狀動脈介入治療中應用的意義。
本研究結果表明，對於PCI的高危患者應用IABP可能不帶來獲益，但也不增加病死率。提示在PCI患者中，應該嚴格把握IABP指征，不應過度應用；但同時對於有強烈應用指征的患者(如AMI合併心原性休克或機械併發症)，IABP仍然應該作為一種有效的救治手段。另外，隨著其他迴圈輔助裝置應用逐漸增多，是否會取代IABP的治療地位有待進一步研究證實。
利益衝突利益衝突無
參考文獻【略】
2.臨床預後比較：
2年隨訪結果顯示，與非IABP組比較，IABP組全因死亡率、心原性死亡、心肌梗死、血運重建、支架內血栓及MACCE的發生率較高(P≤0.001)，兩組再發卒中和出血的發生率差異無統計學意義（表3）。Kaplan-Meier生存分析顯示同樣的趨勢（圖1）。
圖1 傾向性評分匹配前後兩組不同臨床預後的Kaplan-Meier生存曲線
3.Cox回歸分析結果：
IABP是全因死亡的獨立危險因素(HR＝3.51, 95%CI1.71～7.17,P＝0.001)，IABP也是心原性死亡、心肌梗死、支架內血栓、出血和MACCE的獨立危險因素（表4）。
4.傾向性評分匹配分析：
通過調整基線不均衡和對預後有影響的因素，傾向性評分得出137對IABP和非IABP患者，患者基線參數和2年的臨床事件發生率差異均無統計學意義（表1、表2）。Kaplan-Meier生存分析包括全因死亡、心原性死亡、再發心肌梗死、支架內血栓以及MACCE等差異也無統計學意義（圖1）。Cox回歸分析提示，IABP不是全因死亡、心原性死亡、支架血栓、出血和MACCE的獨立危險因素（表4）。
討論
IABP在臨床應用已有數十年歷史，既往臨床研究多為觀察性研究或非隨機實驗，最近幾年，有關IABP的多中心隨機對照研究結果相繼發表，但在急性心肌梗死合併心原性休克、高危PCI等人群的研究結果提示，使用IABP並未達到預期效果，這些研究結果與IABP應有的病理生理機制不相符。
2011年美國心臟病協會心血管造影和介入指南對IABP的推薦級別為Ⅱb級；2012年歐洲心臟病學學會(ESC)對AMI合併心原性休克或機械性併發症的患者，心肌血運重建過程中應用IABP的推薦級別為Ⅱb級；2016年中國PCI指南指出，急性STEMI行血運重建治療，對於無血液動力學障礙的患者，應避免常規應用IABP(Ⅲ，A)；對合併心原性休克的患者，積極治療後血液動力學無法迅速恢復穩定者，可應用IABP(Ⅱa，B)，急性冠狀動脈綜合征合併機械性併發症患者，發生血液動力學不穩定或心原性休克時可置入IABP(Ⅱa，C)。國內外有關IABP應用的指征一直存在較大爭議。
中國的醫療水準存在較大的地區差異，IABP的應用尚不普遍。有關中國人群應用IABP對整體PCI患者長期臨床預後的影響，尚缺乏相應研究證據。本研究為單中心、大樣本前瞻性、觀察性佇列研究，並進行了2年的長期隨訪。研究結果提示，在整體PCI患者中，置入IABP者常合併臨床高危因素和冠狀動脈高危複雜病變，臨床預後明顯差于非IABP患者。但經過傾向性評分調整後，IABP並非不良臨床預後的獨立危險因素。
來自美國的研究提示，在PCI患者中，IABP使用率從1998年的0.99%降至2008年的0.36%，2012年IABP-SHOCKⅡ結果公佈之後，IABP在合併心原性休克的PCI患者中使用比率進一步降低。本研究結果顯示，阜外醫院2013年所有PCI患者中IABP應用比率為1.3%，其中STEMI行急診PCI的患者中，置入IABP的比例為3.7%，均高於美國。其原因可能是由於本中心IABP除應用于心原性休克患者之外，對高危PCI患者預防性置入IABP佔有的比率也較高。本研究也證實心原性休克是IABP應用的最強指征，這一結果與既往研究相似。同時，本研究還發現臨床(LVEF低下、STEMI、糖尿病、高齡)和複雜冠狀動脈病變(左主幹病變、術前SYNTAX評分)等高危因素，也是影響IABP置入的重要因素。
既往多項針對STEMI合併心原性休克患者的觀察性研究表明，應用IABP不降低患者的病死率，薈萃研究也證實了這一結果。但由於使用IABP患者合併更多的高危因素，故IABP會增加患者病死率的結論受到質疑。IABP-SHOCK Ⅱ研究是針對IABP治療AMI合併心原性休克的最大的隨機對照研究，結果表明置入IABP對患者30 d病死率是中性結果(RR＝0.96，95%CI0.79～1.17,P＝0.69)。
隨後來自美國的大樣本觀察性研究結果表明，應用IABP患者的病死率增加(OR＝3.11，95%CI2.82～3.43，P<0.001)，但該研究者強調，由於IABP組患者合併更高的臨床高危因素，尚不能得出IABP與病死率增加之間存在因果關係的結論。近期有學者對臺灣14 088例急性心肌梗死或心原性休克行血運重建治療的患者進行了分析，通過傾向性評分匹配去除混雜因素後，分為IABP組及非IABP組各7 044例。
第1個月隨訪顯示，IABP組心肌梗死發生率及心原性死亡發生率均較高，風險比分別為1.44(95%CI1.16～1.79)和2.07(95%CI1.92～2.23)。而住院期IABP組腎功能衰竭、卒中、肺部感染及敗血症的發生率則較低，差異均有統計學意義。研究者認為，心肌梗死或心原性休克患者行冠狀動脈血運重建治療過程中應用IABP，並不能減少患者再發心肌梗死和心原性死亡的發生率，但可以減少住院期間腎功能衰竭、卒中、肺部感染及敗血症的發生概率。
一項來自英國的針對STEMI合併心原性休克患者的註冊研究發現，經過傾向性配對調整後，IABP對於整體PCI患者的預後未產生不良影響。在中國，有關IABP對整體PCI患者病死率影響的研究鮮有報導。本研究同樣是針對整體PCI患者的研究，2年隨訪結果表明，IABP組患者病死率明顯高於非IABP組患者。分析兩組患者的基線情況發現，置入IABP的患者病情更重，心原性休克及急性心肌梗死的比率明顯高於未置入IABP的患者，且心功能較差。
合併有更多的心血管病危險因素，如糖尿病、高脂血症、既往心肌梗死病史、既往血運重建病史等。IABP組累及左主幹或三支病變的比率及SYNTAX積分更高，置入支架的數目也更多。這一結果提示，置入IABP的患者，病情更為危重，心功能儲備低下，冠狀動脈病變也更複雜，介入操作難度大，這些情況是導致患者預後不良的重要危險因素。
經過傾向性評分調整，IABP組與非IABP組的病情及冠脈病變情況得以匹配，這時IABP不再是不良臨床預後的獨立危險因素。本研究中IABP對PCI患者長期預後的影響為中性結果，IABP對於整體PCI的高危患者的治療價值還需要隨機對照研究進一步證實。
本研究的局限性：入選置入IABP患者143例，樣本量較小，且本研究並非隨機雙盲對照研究，未來仍需大規模隨機對照研究評價IABP在高危患者冠狀動脈介入治療中應用的意義。
本研究結果表明，對於PCI的高危患者應用IABP可能不帶來獲益，但也不增加病死率。提示在PCI患者中，應該嚴格把握IABP指征，不應過度應用；但同時對於有強烈應用指征的患者(如AMI合併心原性休克或機械併發症)，IABP仍然應該作為一種有效的救治手段。另外，隨著其他迴圈輔助裝置應用逐漸增多，是否會取代IABP的治療地位有待進一步研究證實。
利益衝突利益衝突無
參考文獻【略】