Nature子刊：復旦大學華山醫院魯伯塤課題組揭示“舞蹈症”致病奧秘

2017年9月4日， 國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Chemical Biology》雜誌線上發表了復旦大學華山醫院魯伯塤教授課題組關於亨廷頓病蛋白致病機制的最新研究成果， 研究論文題為A toxic mutant huntingtin species is resistant to selective autophagy。 本研究巧妙地利用了基於點擊化學(Click Chemistry)和均相時間分辨螢光(HTRF)技術而建立的CH-chase方法， 揭示了亨廷頓病致病蛋白的不同構象與其降解速率的聯繫， 從全新角度詮釋了這種神經退行性疾病的可能致病機制， 為治療疾病提供了新的思路。 魯伯塤教授為該論文的通訊作者。

亨廷頓病又稱“舞蹈症”， 臨床表現為患者肢體像跳舞般不受控運動，

與大家熟悉的老年癡呆症和帕金森病一樣， 都屬於神經退行性疾病， 都是由致病蛋白在神經細胞裡的異常積累所引起。 亨廷頓病的致病蛋白是發生突變的HTT(mutant huntingtin， mHTT)基因所編碼的mHTT蛋白， 屬於遺傳病， 是神經退行性疾病中重要的代表性疾病。 HTT基因突變會產生CAG重複序列， 該重複序列對應的氨基酸稱為polyQ， 亨廷頓病人的polyQ過長， 多數病人有40多個重複， 使得mHTT蛋白成了導致神經細胞死亡以及發病的“毒蛋白”。

正常情況下， 細胞中的新蛋白質不斷地合成， 完成功能的或者“錯誤折疊”的蛋白質不斷地降解。 如果致病蛋白降解得慢， 就會產生毒性， 降解得越慢， 毒性就越大。 而蛋白構象很可能影響其降解速率， 如果同類細胞的同一蛋白有著不同的降解速率，

則意味著該蛋白存在不同的構象。

魯伯塤課題組就從蛋白降解速率為全新的切入點進行研究， 利用他們建立的CH-chase方法檢測病人的mHTT蛋白降解速率。 結果發現， polyQ抗體3B5H10所識別的mHTT構象的降解速率明顯低於其他polyQ抗體所識別的mHTT構象的降解速率， 從而直接證明了不同類型polyQ的存在。 進一步的機制研究發現， 導致3B5H10抗體所識別的mHTT蛋白降解顯著變慢的原因是因為其能夠抵抗自噬作用。 在病人細胞乃至病人大腦組織中， mHTT蛋白構象的賴氨酸63型泛素化幾乎缺失， 因此無法被選擇性自噬接頭蛋白p62識別， 無法被選擇性自噬降解， 從而降解速率減緩， 導致較高毒性。

魯伯塤課題組的這項研究揭示了亨廷頓病致病蛋白mHTT存在多種不同的構象，

並具有構象依賴的不同的降解速率， 進而產生不同的毒性。 該發現不僅刷新了科學家對疾病機制的認識， 而且提供了治療疾病的新思路：例如可尋找化合物改變疾病蛋白的構象， 加快降解速率。 該發現也揭示了選擇性自噬比科學家所認識的還要更具選擇性：它不僅能識別特定的蛋白進行降解， 甚至能識別同一蛋白的不同構象。

圖解：亨廷頓致病蛋白HTT的polyQ長鏈有多種構象， 其中具有毒性的構象蛋白降解得慢， 因為它無法被自噬小泡包裹而進行快速降解。

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原文摘要:

Protein misfolding is a common theme in neurodegenerative disorders including Huntington's disease (HD). The HD-causing mutant huntingtin protein (mHTT) has an expanded polyglutamine (polyQ) stretch that may adopt multiple conformations, and the most toxic of these is the one recognized by antibody 3B5H10. Here we show that the 3B5H10-recognized mHTT species has a slower degradation rate due to its resistance to selective autophagy in human cells and brains, revealing mechanisms of its higher toxicity.