國慶長假到啦， 你的習慣性熬夜是不是又更嚴重了呢……
結果早上無論起得多晚還是……
對於常常熬夜的你來說， 生物鐘……是什麼？是淩晨1點以後睡早上10點以後醒來嗎？
地球上的生命都適應了這顆星球的自轉。 很多年前我們就已經知道， 包括人類在內的各種生物都擁有一個內在的生物鐘來幫助它們預測和適應一天的規則節律。
但是這個生物鐘究竟是怎樣運作的呢？
傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）和邁克爾·楊（Michael W. Young）深入鑽研了我們的生物鐘， 並且闡釋了它內在的原理。 他們的發現闡釋了植物、動物以及人類如何調節自己的生物節律， 使其與地球的旋轉保持同步。
為表彰他們的發現， 2017年諾貝爾生理學或醫學獎， 頒給了他們——
2013年， 傑弗理·霍爾獲得邵逸夫獎時， 曾向多年來作為他們研究物件的果蠅致敬——“如果沒有它們， 我們的研究就難以進行， 更別說要取得這樣的成果了。 ”
沒錯， 這三位諾獎得主正是使用果蠅作為生物模型， 分離出了一個控制生物正常晝夜節律的基因。 他們發現這種基因可以編碼一種蛋白質， 這種蛋白質夜間在細胞內聚集， 白天降解。 他們隨後確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，
我們的生物鐘
大多數生物有機體對於環境變化會作出預測和適應。 在十八世紀， 天文學家讓-雅克·道托思·麥蘭（Jean Jacquesd’Ortous de Mairan） 研究了含羞草屬植物， 發現植物的葉子在白天朝著太陽舒展， 而黃昏則閉攏。 他想知道如果把植物長時間置於黑暗之中會怎麼樣。 結果發現， 不管有無陽光， 葉子都繼續維持它們正常的晝夜節律（圖1）。 植物似乎是有它們自己的生物鐘的。
圖1
圖1 一個內源性生物鐘。 含羞草植物的葉片在白天朝向太陽展開， 但在黃昏時合攏（圖片上半部分）。 讓-雅克·道托思·麥蘭將這些植物放置在持續黑暗的環境中（圖片下半部分）， 發現葉片仍然保持著它們平時的晝夜節律， 即使沒有光線變化也是如此。
其他研究者發現， 不只是植物， 動物和人類也同樣擁有生物鐘， 幫助我們在生理上為一天的波動做好準備。 這種規律的適應被稱為晝夜節律（circadian rhythm），
在20世紀70年代， 西莫爾·本澤爾（Seymour Benzer）和他的學生羅奈爾得·科諾普卡（Ronald Konopka）提出， 是否有可能找到控制果蠅晝夜節律的基因。 他們發現， 有一個未知基因中的突變會擾亂蒼蠅的晝夜節律。 他們將這個基因命名為period（週期）。 但是， 這個基因是如何影響晝夜節律的呢？
今年的三位諾貝爾獎得主也在研究果蠅，他們的研究目標是弄清生物鐘究竟是如何運作的。1984年，波士頓布蘭戴斯大學的傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的團隊，以及在紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊，成功地分離出了period基因。接著，傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的研究發現，被period基因編碼的PER蛋白在夜間累積，在白天降解。就這樣，PER蛋白水準在24小時週期內與晝夜節律同步震盪。
自調節的生物鐘機制下一個關鍵目標便是弄清楚這種晝夜振盪是如何產生和維持的。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊猜測，PER蛋白阻斷了period基因的活動。他們推論說，使用一個抑制反饋回路，PER蛋白應該可以阻斷其自身的合成，從而在一個連續的迴圈式節律過程中自己調節自己的濃度（圖2A）。
圖2A
圖2A，period基因回饋調節的簡化圖示。這張圖顯示了24小時晝夜振盪中按順序發生的一系列事件。當節律基因period活躍時，對應的信使RNA被生產出來。信使RNA被轉移到細胞質中，並作為範本生產PER蛋白。PER蛋白在細胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導致了抑制回饋機制，它是晝夜節律的基礎。
這個機制十分迷人，但是謎題的某些部分仍不是很清楚。
為了抑制period基因的活性，產生於細胞質中的PER蛋白質必須達到細胞核，也就是遺傳信息存在的地方。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊證明，PER蛋白在晚上會在細胞核裡積累，但是它是怎麼去到這裡的？
1994年，邁克爾·楊發現了第二個不受時間影響的控制生物鐘的基因“timeless”負責編碼TIM蛋白；而TIM蛋白是正常晝夜節律所需的。他以十分優美的工作揭示，當TIM蛋白與PER蛋白結合在一起之後，它們就能進入到細胞核中，在那裡阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋回路得以閉合成環（圖2B）。
圖2B 一個簡化的晝夜節律鐘的分子組成。
這樣一個回饋調控機制解釋了細胞蛋白水準的振盪是怎麼產生的，但問題還沒完全解決：這種震盪的頻率又是受什麼控制的呢？邁克爾·楊則發現另一個基因“doubletime”所編碼的DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累。這讓人們得以一窺細胞是如何調節其蛋白振盪以更好地匹配24小時週期。
三位諾獎得主的這個範式轉移級別的發現，奠定了生物鐘關鍵的機制基礎。接下來幾年，生物鐘機制中的其他分子元件也被發現，解釋了生物鐘的穩定性及功能。例如，今年的諾獎得主們發現了啟動週期基因的需要的另幾個蛋白，以及光讓生物鐘同步所需的蛋白。
給人類的生理機制計時生物鐘涉及到我們複雜生理機制的多種方面。我們現在知道了包括人類在內的所有多細胞生物都使用了類似的機制來控制晝夜節律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調節，因此，一個精心校準過的晝夜節律會調整我們的生理機制來適應一個晝夜內的不同階段（圖3）。自從三位獲獎者做出這些開拓性的發現以來，晝夜節律生物學已經發展成為一個廣泛而高度活躍的研究領域，對我們的健康和幸福有著重要影響。
圖3
圖3 生物鐘讓我們的生理能夠預測並適應一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調節睡眠、進食、激素釋放、血壓和體溫。
今年的諾貝爾獎，也同樣是鼓勵開放與合作的一個獎項——生理學獎的三位獲獎人，原本是獨立地成功克隆了關鍵基因，之後又走到一起合作研究的。
據霍爾回憶，那時霍爾實驗室裡的一名女研究員希望向楊借用TIM蛋白的抗體，結果楊第二天就將抗體送到了霍爾的實驗室。在收到抗體時，女研究員非常驚訝：“啊？這才第二天啊，這是怎麼回事？”霍爾回答：“更好的時代已經來了。”
——邁克爾·楊用行動表明，科學家們獨佔研究材料、為了競爭而保密的愚昧時代已經過去。今後是開放和合作的時代。
不論你是今晚打算熬夜，還是計畫明天準時早起，都請花幾秒鐘念一下這三個名字：
傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）1945年生於美國紐約。他1971年於西雅圖市華盛頓大學取得博士學位，1971年～1973年在帕薩迪納市加州理工學院做博士後研究，1974年入職沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學。2002年，他被緬因大學聘任。
邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）1944年生於美國坎薩斯城。他1970年於坎布裡奇市麻省理工學院取得博士學位，此後三年，他在蘇格蘭的愛丁堡大學做博士後研究。自1974年起，他於美國沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學任職。
邁克爾·楊（Michael W. Young）1949年生於美國邁阿密。他1975年于奧斯丁市德克薩斯大學取得博士學位，1975年～1977年 在帕洛阿爾托市斯坦福大學做博士後研究。1978年起，他在紐約市的洛克菲勒大學任職。
感謝他們的貢獻。
編輯：浙江大學微訊社 王淑靜
今年的三位諾貝爾獎得主也在研究果蠅，他們的研究目標是弄清生物鐘究竟是如何運作的。1984年，波士頓布蘭戴斯大學的傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的團隊，以及在紐約洛克菲勒大學的邁克爾·楊，成功地分離出了period基因。接著，傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊的研究發現，被period基因編碼的PER蛋白在夜間累積，在白天降解。就這樣，PER蛋白水準在24小時週期內與晝夜節律同步震盪。
自調節的生物鐘機制下一個關鍵目標便是弄清楚這種晝夜振盪是如何產生和維持的。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊猜測，PER蛋白阻斷了period基因的活動。他們推論說，使用一個抑制反饋回路，PER蛋白應該可以阻斷其自身的合成，從而在一個連續的迴圈式節律過程中自己調節自己的濃度（圖2A）。
圖2A
圖2A，period基因回饋調節的簡化圖示。這張圖顯示了24小時晝夜振盪中按順序發生的一系列事件。當節律基因period活躍時，對應的信使RNA被生產出來。信使RNA被轉移到細胞質中，並作為範本生產PER蛋白。PER蛋白在細胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導致了抑制回饋機制，它是晝夜節律的基礎。
這個機制十分迷人，但是謎題的某些部分仍不是很清楚。
為了抑制period基因的活性，產生於細胞質中的PER蛋白質必須達到細胞核，也就是遺傳信息存在的地方。傑弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴殊證明，PER蛋白在晚上會在細胞核裡積累，但是它是怎麼去到這裡的？
1994年，邁克爾·楊發現了第二個不受時間影響的控制生物鐘的基因“timeless”負責編碼TIM蛋白；而TIM蛋白是正常晝夜節律所需的。他以十分優美的工作揭示，當TIM蛋白與PER蛋白結合在一起之後，它們就能進入到細胞核中，在那裡阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋回路得以閉合成環（圖2B）。
圖2B 一個簡化的晝夜節律鐘的分子組成。
這樣一個回饋調控機制解釋了細胞蛋白水準的振盪是怎麼產生的，但問題還沒完全解決：這種震盪的頻率又是受什麼控制的呢？邁克爾·楊則發現另一個基因“doubletime”所編碼的DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累。這讓人們得以一窺細胞是如何調節其蛋白振盪以更好地匹配24小時週期。
三位諾獎得主的這個範式轉移級別的發現，奠定了生物鐘關鍵的機制基礎。接下來幾年，生物鐘機制中的其他分子元件也被發現，解釋了生物鐘的穩定性及功能。例如，今年的諾獎得主們發現了啟動週期基因的需要的另幾個蛋白，以及光讓生物鐘同步所需的蛋白。
給人類的生理機制計時生物鐘涉及到我們複雜生理機制的多種方面。我們現在知道了包括人類在內的所有多細胞生物都使用了類似的機制來控制晝夜節律。我們的大部分基因都受到生物鐘的調節，因此，一個精心校準過的晝夜節律會調整我們的生理機制來適應一個晝夜內的不同階段（圖3）。自從三位獲獎者做出這些開拓性的發現以來，晝夜節律生物學已經發展成為一個廣泛而高度活躍的研究領域，對我們的健康和幸福有著重要影響。
圖3
圖3 生物鐘讓我們的生理能夠預測並適應一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調節睡眠、進食、激素釋放、血壓和體溫。
今年的諾貝爾獎，也同樣是鼓勵開放與合作的一個獎項——生理學獎的三位獲獎人，原本是獨立地成功克隆了關鍵基因，之後又走到一起合作研究的。
據霍爾回憶，那時霍爾實驗室裡的一名女研究員希望向楊借用TIM蛋白的抗體，結果楊第二天就將抗體送到了霍爾的實驗室。在收到抗體時，女研究員非常驚訝：“啊？這才第二天啊，這是怎麼回事？”霍爾回答：“更好的時代已經來了。”
——邁克爾·楊用行動表明，科學家們獨佔研究材料、為了競爭而保密的愚昧時代已經過去。今後是開放和合作的時代。
不論你是今晚打算熬夜，還是計畫明天準時早起，都請花幾秒鐘念一下這三個名字：
傑弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）1945年生於美國紐約。他1971年於西雅圖市華盛頓大學取得博士學位，1971年～1973年在帕薩迪納市加州理工學院做博士後研究，1974年入職沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學。2002年，他被緬因大學聘任。
邁克爾·羅斯巴殊（Michael Rosbash）1944年生於美國坎薩斯城。他1970年於坎布裡奇市麻省理工學院取得博士學位，此後三年，他在蘇格蘭的愛丁堡大學做博士後研究。自1974年起，他於美國沃爾瑟姆市布蘭迪斯大學任職。
邁克爾·楊（Michael W. Young）1949年生於美國邁阿密。他1975年于奧斯丁市德克薩斯大學取得博士學位，1975年～1977年 在帕洛阿爾托市斯坦福大學做博士後研究。1978年起，他在紐約市的洛克菲勒大學任職。
感謝他們的貢獻。
編輯：浙江大學微訊社 王淑靜