文丨張楠
美國Flexion Therapeutics 公司是一家專注於新型長效可注射止痛療法開發與商業化的製藥企業， 上周其治療骨關節炎相關膝蓋疼痛的注射劑藥物Zilretta被FDA批准，
10月9日， Flexion CEO Mike Clayman博士卻透露， 雖然Zilretta目前專注膝蓋疼痛治療， 但公司將繼續探索藥物新作用， 不斷增加適應症， “完全有可能對身體任一部位都有療效”他表示。
藥物新用， 是當前臨床藥學中十分活躍的領域， 其實就是發現了某些藥物在原治療常規疾病以外的治療新的適應症用途。 幾個經典案例包括阿司匹林預防心血管疾病、硝酸甘油現用於止痛、維生素A有助治療結核病、甲硝唑片治療牙疼、氯黴素眼藥水治痤瘡等。
那麼如何實現老藥新用？一種是基於臨床實踐中的偶然發現， “歪打正著”反而成功。 另一種便是基於臨床專家對患者疾病進展或藥物靶標和副作用的瞭解，
其中離不開新藥的篩選環節。 一般而言， 藥物篩選是生化水準和細胞水準的篩選。 生化水準的藥物篩選用擬開發藥物作用的靶點設計實驗， 這種作用靶點是具有特定生理功能的蛋白質，
細胞水準的藥物篩選是更接近生理條件的一種藥物篩選模型， 其模型是擬設計藥物作用的靶細胞， 應用細胞培養技術獲取所需細胞， 將這些細胞與候選化合物相互作用， 通過與生化水準篩選類似的檢測技術測定化合物的作用能力， 從而對化合物進行篩選。
新藥篩選物件是生化分子或細胞， 但篩選方法大體分為高通量與虛擬藥物篩選兩種。 對於高通量篩選， 是伴隨基因組與合成化學的高通量方法的出現孕育而生的。
高通量篩選以微板形式作為實驗工具載體， 有自動化的作業系統， 高度靈敏的檢測儀器採集資料， 電腦分析處理實驗資料， 能在同一時間對數以千萬樣品檢測， 成為當今藥物開發的主要方式， 由於完整的高通量篩選體系是高度整合和自動化的， 因而被稱作“藥物篩選機器人”系統。
虛擬藥物篩選是藥物篩選技術發展的另一個方向， 顧名思義， 是將藥物篩選的過程在電腦上類比， 對化合物可能活性作出預測， 進而對比較有可能成為藥物的化合物， 進行針對性地實體篩選， 從而可以極大減少藥物開發成本。
根據計算原理， 虛擬藥物篩選分為基於小分子結構的篩選和基於藥物作用機理的篩選兩類， 前者通過對已知具有相同作用機理的化合物進行定量構效關係研究， 繪製出藥物的藥效團模型， 依照模型對化合物資料庫進行搜索， 這種篩選技術本質上是一種資料庫搜索技術；後者主要應用分子對接技術， 實施這種篩選需要獲知藥物作用靶標的分子結構， 通過分子模擬手段計算化合物庫中的小分子與靶標結合的能力， 預測候選化合物的生理活性。
所以不難發現， 藥物篩選發展至今已成為集合分子生物學、醫學、藥學， 尤其是電腦科學和自動化技術的綜合性技術體系。 在人工智慧與大資料日益活躍的數位時代， 醫學AI中的重要應用分支就是藥物篩選與新藥研發。
首先，新的資料分析技術和文本挖掘方法讓專家能從眾多已發表的科學文獻中尋找藥物與疾病的對應關係，此外自然語言處理和機器學習技術進展讓電腦演算法智慧化預測和推斷藥物和疾病間的潛在關聯，為新藥挖掘提供寶貴線索。
另外伴隨基因組學、轉錄組學、蛋白質組學等高通量測序方法的廣泛普及，科研人員能更高效地發現人體細胞中有活性的重要基因和疾病表型間的關係，發現疾病產生的特定信號，並結合醫學人工智慧，探索全新的藥物靶點。
實際上，全球範圍內已經有不少創新公司利用AI技術進行新藥研發和老藥新用。
Atomwise
成立於2012年的美國三藩市公司Atomwise，是藥物挖掘與人工智慧結合領域比較有代表性的初創公司，其通過IBM超級電腦分析資料庫，並用深度學習神經網路分析化合物的構效關係，於藥物研發早期評估新藥風險。
其自主研發的AtomNet系統，是首個基於深度學習技術發現新小分子的平臺，能識別醫藥化學中的基礎模組。其商業模式是為製藥公司、創業公司和研究機構提供候選藥物預測服務，默克等知名藥企都是其合作夥伴。
BenevolentAI
位於英國倫敦的BenevolentAI被稱為歐洲最大的AI公司，也是全世界位列前五的人工智慧企業。2017年1月，被CB Insights評入“全球人工智慧企業100強”。
據報導，BenevolentAI專注于應用AI技術發現炎症、神經變性疾病（例如帕金森、阿爾茨海默症）等其他罕見疾病的新藥，同時持續拓展AI應用至其他領域。BenevolentAI的技術平臺稱為JACS（Judgment Augmented Cognition System，判斷加強認知系統），即利用AI從紛亂無章的資訊中識別出有利於藥物研發的“蛛絲馬跡”，預測新藥物，再後續驗證。
2016年11月，強生旗下楊森公司與BenevolentAI達成協議，合作方向為利用AI評估小分子化合物的臨床潛力。
Insilico Medicine
美國的Insilico Medicine公司使用基因組學、大資料分析和深度學習通過電腦建模進行靶向藥物發現，研發物件包括藥物、小分子，生物製劑和可能影響細胞與組織發生發展的分子。
Insilico Medicine公司在癌症腫瘤、肌萎縮側索硬化和糖尿病，以及與年齡相關的老化疾病，如肌肉減少症、帕金森病和阿爾茨海默病等方面都有藥物研發計畫。據悉，公司使用一種較新的深度學習技術，生成式對抗網路(GAN)來構建藥物分子。
今年8月，醫藥巨頭GSK與Insilico Medicine達成合作，探索AI何輔助藥物發現過程。
BergHealth
Berghealth是一家資料驅動型生物研究公司，主要研究疾病發生時新陳代謝的改變機制，並且在神經系統疾病和代謝性疾病的研究方面有著深厚積累，其特點是借助自主研發的平臺迅速將生物研究轉化為可行的方案，並生成體量龐大的生物標記庫。
2016年10月，美國國防部宣佈與Berghealth合作，利用AI開展新藥研發，以尋找應對現有藥物不起反應的侵入性乳腺癌治療方案，將篩選多達25萬個樣本尋找早期癌症的新的生物標記。
IBM Watson Health
Watson for Drug Discovery是IBM沃森藥物發現的專有平臺，不僅能發現新藥物靶點，也能為舊藥挖掘新適應症。IBM Watson for Drug Discovery能以結構化或非結構化格式合成大量資料集。自然語言處理技術能讓平臺讀取並理解數百萬頁的非結構化資料，並經訓練不斷拓展認知範圍和深度。研發人員能查看文獻等參考資料來源，極大提高研究效率和準確度。
沃森可以閱讀大量資料，包括科學文章、專利、臨床試驗資料，電子實驗室筆記，毒理學報告和其他專有資料，利用機器學習和推理演算法來評估、分析、預測藥物新作用。
2016年12月，醫藥巨頭輝瑞與 IBM Watson Health簽署協定，將Watson的超級計算能力用於其研發新型抗癌藥中。
其實，應用AI技術進行藥物研發的企業遠不止上述幾家，Numerate、Recursion Pharmaceuticals、NuMedii、VergeGenomics、TwoXAR、Qrativ、Exscientia、Cloud Pharmaceuticals、Lam Therapeutics、Healx、Molplex、Envisagenics等公司都見諸報端。
顯而易見地是，AI結合藥物研發的創新企業大多是歐美國家，國內企業還較鮮有。雷鋒網曾報導，Airdoc董事長張大磊表示，中美醫療人工智慧存在四大不同，一、美國醫療機構擁有更好的診斷一致性，更注重基礎設施的建設；二、美國的各類醫療人工智慧應用發展更為均衡，國內則主要集中於醫學影像；三、醫療人工智慧在治療領域比診斷擁有更加光明的前景，但國內在這方面的佈局落後於美國；四、中國醫療人工智慧企業太過局限於對人的研究，但其實微生物和動物市場同樣十分廣闊。
由此可見，國內在AI醫療應用領域與美國相比還存有不小差距，多參考國外先進技術無疑對國內企業具有借鑒和啟示意義。
醫學AI中的重要應用分支就是藥物篩選與新藥研發。首先，新的資料分析技術和文本挖掘方法讓專家能從眾多已發表的科學文獻中尋找藥物與疾病的對應關係，此外自然語言處理和機器學習技術進展讓電腦演算法智慧化預測和推斷藥物和疾病間的潛在關聯，為新藥挖掘提供寶貴線索。
另外伴隨基因組學、轉錄組學、蛋白質組學等高通量測序方法的廣泛普及，科研人員能更高效地發現人體細胞中有活性的重要基因和疾病表型間的關係，發現疾病產生的特定信號，並結合醫學人工智慧，探索全新的藥物靶點。
實際上，全球範圍內已經有不少創新公司利用AI技術進行新藥研發和老藥新用。
Atomwise
成立於2012年的美國三藩市公司Atomwise，是藥物挖掘與人工智慧結合領域比較有代表性的初創公司，其通過IBM超級電腦分析資料庫，並用深度學習神經網路分析化合物的構效關係，於藥物研發早期評估新藥風險。
其自主研發的AtomNet系統，是首個基於深度學習技術發現新小分子的平臺，能識別醫藥化學中的基礎模組。其商業模式是為製藥公司、創業公司和研究機構提供候選藥物預測服務，默克等知名藥企都是其合作夥伴。
BenevolentAI
位於英國倫敦的BenevolentAI被稱為歐洲最大的AI公司，也是全世界位列前五的人工智慧企業。2017年1月，被CB Insights評入“全球人工智慧企業100強”。
據報導，BenevolentAI專注于應用AI技術發現炎症、神經變性疾病（例如帕金森、阿爾茨海默症）等其他罕見疾病的新藥，同時持續拓展AI應用至其他領域。BenevolentAI的技術平臺稱為JACS（Judgment Augmented Cognition System，判斷加強認知系統），即利用AI從紛亂無章的資訊中識別出有利於藥物研發的“蛛絲馬跡”，預測新藥物，再後續驗證。
2016年11月，強生旗下楊森公司與BenevolentAI達成協議，合作方向為利用AI評估小分子化合物的臨床潛力。
Insilico Medicine
美國的Insilico Medicine公司使用基因組學、大資料分析和深度學習通過電腦建模進行靶向藥物發現，研發物件包括藥物、小分子，生物製劑和可能影響細胞與組織發生發展的分子。
Insilico Medicine公司在癌症腫瘤、肌萎縮側索硬化和糖尿病，以及與年齡相關的老化疾病，如肌肉減少症、帕金森病和阿爾茨海默病等方面都有藥物研發計畫。據悉，公司使用一種較新的深度學習技術，生成式對抗網路(GAN)來構建藥物分子。
今年8月，醫藥巨頭GSK與Insilico Medicine達成合作，探索AI何輔助藥物發現過程。
BergHealth
Berghealth是一家資料驅動型生物研究公司，主要研究疾病發生時新陳代謝的改變機制，並且在神經系統疾病和代謝性疾病的研究方面有著深厚積累，其特點是借助自主研發的平臺迅速將生物研究轉化為可行的方案，並生成體量龐大的生物標記庫。
2016年10月，美國國防部宣佈與Berghealth合作，利用AI開展新藥研發，以尋找應對現有藥物不起反應的侵入性乳腺癌治療方案，將篩選多達25萬個樣本尋找早期癌症的新的生物標記。
IBM Watson Health
Watson for Drug Discovery是IBM沃森藥物發現的專有平臺，不僅能發現新藥物靶點，也能為舊藥挖掘新適應症。IBM Watson for Drug Discovery能以結構化或非結構化格式合成大量資料集。自然語言處理技術能讓平臺讀取並理解數百萬頁的非結構化資料，並經訓練不斷拓展認知範圍和深度。研發人員能查看文獻等參考資料來源，極大提高研究效率和準確度。
沃森可以閱讀大量資料，包括科學文章、專利、臨床試驗資料，電子實驗室筆記，毒理學報告和其他專有資料，利用機器學習和推理演算法來評估、分析、預測藥物新作用。
2016年12月，醫藥巨頭輝瑞與 IBM Watson Health簽署協定，將Watson的超級計算能力用於其研發新型抗癌藥中。
其實，應用AI技術進行藥物研發的企業遠不止上述幾家，Numerate、Recursion Pharmaceuticals、NuMedii、VergeGenomics、TwoXAR、Qrativ、Exscientia、Cloud Pharmaceuticals、Lam Therapeutics、Healx、Molplex、Envisagenics等公司都見諸報端。
顯而易見地是，AI結合藥物研發的創新企業大多是歐美國家，國內企業還較鮮有。雷鋒網曾報導，Airdoc董事長張大磊表示，中美醫療人工智慧存在四大不同，一、美國醫療機構擁有更好的診斷一致性，更注重基礎設施的建設；二、美國的各類醫療人工智慧應用發展更為均衡，國內則主要集中於醫學影像；三、醫療人工智慧在治療領域比診斷擁有更加光明的前景，但國內在這方面的佈局落後於美國；四、中國醫療人工智慧企業太過局限於對人的研究，但其實微生物和動物市場同樣十分廣闊。
由此可見，國內在AI醫療應用領域與美國相比還存有不小差距，多參考國外先進技術無疑對國內企業具有借鑒和啟示意義。