心律失常40年：發展和展望
作者：馬長生
自20世紀70年代以來， 隨著理論的發展、技術和設備的進步以及經驗的積累， 心律失常研究取得了很大進展， 對心律失常的發病機制的認識和治療手段達到了前所未有的高度。 大量臨床試驗的開展和研究證據的積累， 使心律失常治療從單純的經驗式治療， 進入了循證醫學時代。 心律失常的治療已經不僅僅局限于改善患者症狀， 而更多關注患者的預後， 使患者獲益最大化。
一、室上性心動過速和心房顫動
20世紀90年代初， 射頻消融治療室上性心動過速是當時國際心血管領域發展最迅速的技術之一，
胡大一等為促進射頻消融技術在我國的推廣應用開展了大量卓有成效的工作， 培訓了大批心臟電生理工作者， 為我國心律失常射頻消融事業， 包括今天心房顫動和室性心律失常導管消融的穩定持續發展奠定了堅實的基礎。 此外， 學會組織編寫制訂了"快速心律失常射頻消融治療指南"， 這一系列舉措將我國的射頻消融事業推向快速、健康發展的軌道。
近30年， 心律失常射頻消融術得到快速推廣普及。 1994年， 國內僅有70餘家醫院開展射頻消融治療心律失常，
心房顫動導管消融作為轉複和維持竇性心律的有效手段， 在心房顫動的節律控制中正發揮著越來越重要的作用。 國際指南對導管消融的推薦級別不斷提高， 對於抗心律失常藥物(antiarrhythmic drug, AAD)治療無效的症狀性陣發性心房顫動(Ⅰ， A)和持續性心房顫動(Ⅱa， C)患者推薦導管射頻消融；並提出導管消融可作為陣發性心房顫動的一線治療選擇，
最近發表的研究顯示， 導管消融不僅能控制患者症狀， 提高生活品質， 而且能改善預後， 降低卒中、心血管事件和死亡的發生。 瑞典心房顫動導管消融註冊資料應用傾向性積分匹配了2 836例導管消融和2 836例未消融人群， 平均隨訪4年餘， 結果顯示， 導管消融可使卒中率和死亡率降低50%以上。 AATAC-AF研究隨機入選了102例導管消融和101例藥物治療患者， 提示對於持續性心房顫動合併心力衰竭，
隨著導管消融有效性和臨床獲益被廣泛認識， 其適應證進一步擴展， 越來越多的高齡、心力衰竭等高危複雜患者將從導管消融中獲益， 這對於消融治療的安全性提出了更高要求。 因此， 國內專家提出了"心房顫動導管消融安全倍增計畫"。
該項計畫的目標是用5年時間， 將我國心房顫動導管消融嚴重併發症， 包括死亡、需要穿刺引流或外科處理的心臟壓塞、卒中、左心房-食管瘺及需要外科處理等其他併發症減少一半以上。 該計畫2017年下半年開始在全國實施， 將設計科學嚴謹的方案， 在全國範圍內對不同級別的醫院進行抽樣調查，
二、室性心律失常和猝死
我國心臟性猝死(SCD)發病率高， 防治工作十分艱巨。 阜外醫院牽頭開展了我國SCD流行病學調查， 採用人群監測的方法， 入選了678 718名居民， 結果顯示我國SCD發生率為41.84/10萬， 並推算出我國每年發生SCD的人數高達54.4萬， 約占總死亡的9.5%。 大部分患者發生SCD在醫院外， 因而無法得到及時有效的搶救。
及時有效的心肺復蘇和目擊者除顫是SCD患者救治成功的關鍵。 近年來， 日本院外SCD救治成功率明顯上升。 2005年時公共場所安裝自動體外除顫器(AED)10 961台， 2013年則增加到428 821台， 9年間約增加了40倍；而公共場所除顫的患者比例從2005年的1.1%提高到2013年的16.5%， 提高了15倍， 患者救治成功比例也明顯提高。與之相比，我國的急救體系和急救能力仍有待提高。
器質性心臟病或遺傳性心律失常併發室性心動過速(室速)/心室顫動(室顫)是SCD的主要原因。植入式心臟複律除顫器(ICD)是預防室速/室顫所致猝死的主要方法。然而，ICD雖然可有效終止室速/室顫，但並不能預防其發生。因此，導管消融作為治療惡性室性心律失常的有效手段得到了迅速發展。近年來，隨著標測技術的提高和臨床經驗的積累，導管消融治療的適應證不僅是特發性室速，而且對於器質性心臟病如心肌梗死後室速、致心律失常性右室心肌病室速、Brugada綜合征合併室速等方面均取得較好臨床療效。
何種類型的室速患者適宜導管消融，導管消融能否在標準藥物治療和ICD植入的前提下進一步降低死亡率是導管消融治療室速的關鍵問題。VTACH研究是一項多中心隨機對照試驗，納入了110例心肌梗死後室速患者[左心室射血分數(LVEF)≤50%]，平均隨訪22.5個月，ICD植入前預防性導管消融術延長了室速/室顫首次復發時間(18.6個月比5.9個月)，明顯降低了室速/室顫負荷。
近期發表的1項多中心隨機對照試驗納入了259例缺血性心肌病室速患者，這些患者均植入了ICD且AAD治療無效。患者被隨機分配接受繼續服用基線AAD治療的導管消融組或升級AAD治療組。結果顯示，消融組顯著降低死亡、室速發作和ICD放電的複合終點。然而，這兩項研究都無法得到導管消融進一步降低死亡率的結論。儘管如此，由於導管消融可明顯降低室速發作，減少ICD放電次數，仍應在有經驗的中心大力推廣。
三、心臟植入裝置
1.起搏器：
人工心臟起搏器的發展經歷了近百年的歷程，從早期對體外電刺激心臟模型的探索、埋藏式心臟起搏器的問世到如今現代起搏技術的建立，心臟起搏器的臨床應用領域不斷擴大，起搏技術及植入方式逐漸完善，已成為改善患者預後、提高生活品質的不可或缺的治療手段之一。現代起搏器的結構更加精密、功能日益完善，適應證不斷拓寬，應用範圍迅速擴大，心臟起搏技術在心律失常治療中發揮著重要的作用。
與其他心血管技術如冠狀動脈介入、射頻消融等相比，我國心臟起搏事業發展相對滯後。然而，在先驅們和廣大心臟起搏工作者的努力下，仍然得到了較快發展。我國植入起搏器的數量不僅逐年增加，類型也發生了顯著變化，包括雙腔起搏、頻率適應性起搏等技術的應用比例明顯提高。時至今日，起搏器治療適應證不僅局限於緩慢性心律失常，而且已擴展到血管迷走性暈厥、梗阻性肥厚型心肌病等。
據2016年度中國大陸心律失常介入治療註冊資料統計顯示，共完成起搏器植入73 080例，較2015年增長11.1%，雙腔起搏器的使用比例達到69%。然而起搏器在我國的應用與發達國家仍存在一定差距，目前中國每百萬人口安裝數量僅為38台，歐美國家每百萬人則達到800～1 000台。因此，在我國廣泛開展普及起搏器植入、增加該技術的可及性勢在必行。
現代起搏技術的發展使起搏器可同時發揮遠端監測的作用，從而減少不必要的門診隨訪，及時發現起搏器故障和心血管事件，減少隨訪負擔。CONNECT研究和TRUST研究表明遠程監測可減少門診隨訪和再住院比例，縮短事件發生到臨床決策的時間。ALTTITUDE研究顯示，在真實世界中，遠程監測可減少ICD及CRTD的不恰當放電，使死亡率降低50%。遠端監測作為一種減輕隨訪負擔、優化患者管理的有效手段，將會得到廣泛應用。
近年來現代生理性起搏技術取得了長足進展，通過各種起搏模式、起搏電極放置的位置以及不同間期的計算方法，獲得各心腔之間最好的同步性和最理想的電生理穩定性，從而保證起搏節律及血液動力學效果最大限度接近心臟的正常生理狀態。因導線相關的併發症發生率較高，無導線起搏技術避免了導線的靜脈植入與存留，可減少相關併發症的發生。
LEEDLESS Ⅱ研究顯示，與經靜脈起搏器相比，無導線起搏器急性併發症和中期併發症明顯減少。近期發表的一項前瞻性多中心註冊研究顯示，無導線起搏器植入成功率可達到99.2%，無導線起搏器的主要併發症發生率較經靜脈起搏器降低51%。
總之，心臟起搏器已從心動過緩患者的起搏"工人"逐漸演變為多種心臟疾病的"監管者"。應用人工智慧技術，起搏器可進一步優化起搏參數，實現個體化的起搏治療。電極導線、脈衝發生器及電源的進展亦日新月異，無導線起搏器、無線充電起搏器及生物電起搏器等新型心電植入裝置嶄露頭角。目前，國內很多中心已成立起搏專病門診，起搏隨訪由專人管理，並建立起起搏隨訪資訊系統，確保及時獲得起搏器診斷資訊，説明醫師對患者進行管理。
2.ICD：
近30年來，陸續完成的多個前瞻性多中心臨床試驗，對ICD的臨床效果進行了研究和評價。AVID和CASH試驗結果顯示，與胺碘酮或索他洛爾相比，ICD可降低既往發生致命性室性心律失常患者(LVEF≤35%)的總死亡率，為ICD的應用奠定了基礎。
MADIT和MUSTT試驗入選病例為冠心病合併非持續性室速患者，LVEF分別為≤35%和40%，電生理檢查可誘發室速和室顫，結果顯示ICD可降低總死亡率。MADIT-Ⅱ試驗則入選心肌梗死後LVEF≤30%的患者，無論有無非持續性室速，亦不作電生理檢查誘發室速，隨訪20個月，ICD組病死率比常規藥物治療組降低31%。隨後更多的臨床研究將ICD的應用從二級預防擴展到一級預防。
儘管如此，何種人群能從ICD中受益，仍無定論。在DANISH試驗中，經過68個月隨訪，與僅採取常規治療相比，常規聯合ICD治療並未提供顯著的保護作用。在這項研究中，ICD組的猝死風險相對降低50%，而該獲益被其他心血管原因及非心血管死亡所抵消。
事實上，針對患者年齡的亞組分析顯示出顯著的統計學相互作用，年輕患者可從ICD中得到全因死亡率方面的獲益，而老年患者的獲益則不明顯。阜外醫院張澍牽頭的IMPROVE SCA研究是一項前瞻性、全球多中心試驗，該研究包括10個國家和地區，國內35家中心參與，截至2016年底共入選了3 700例患者，目的在於明確ICD植入對SCD 1.5級預防的臨床意義。
相對于我國SCD患者的巨大數量，我國ICD總植入數量非常有限。1991年汪康平等經開胸手術植入了國內第一台ICD，1994年童步高、衣為民等率先開展了經靜脈植入ICD。我國ICD應用的數量增加緩慢，2001年以前共計植入285台；2002—2005年共植入618台。
隨著指南的制定和學會的宣傳教育，2008年後增長速度明顯加快，2013年我國植入ICD達到1 903台。然而，我國目前ICD植入比例仍然較低。2014年，百萬人口ICD植入量紐西蘭為138.3例，日本為45.8例，中國大陸僅為1.7例。此外，我國ICD用於一級預防的比例更低，絕大多數(55%)ICD植入屬於SCD的二級預防，而美國用於SCD一級預防的比例約為80%。
新型ICD裝置使ICD植入更加簡便和安全。全皮下ICD(S-ICD)減少了頸靜脈植入和電極導線相關的併發症，既往IDE研究和EFFORTLESS研究確定了S-ICD的有效除顫的地位。對於經靜脈ICD植入有較高風險的患者、裝置感染或導線故障、心內膜炎病史患者，可選擇S-ICD治療。
阜外醫院華偉2014年12月完成國內首例S-ICD植入，截至2016年底國內9家中心開展，共植入20餘例。穿戴式ICD(WCD)無需手術植入，方便移除，首次除顫有效率高(98%)，不需旁觀目擊者及介入性干預，應用方法簡單，誤放電率低(<0.3%)且具有心律失常的診斷功能。隨著技術的不斷完善，新型ICD裝置會更多地應用臨床，使患者獲益。
四、心律失常藥物治療
早期心律失常抑制試驗(CAST)結果顯示，ⅠC類AAD雖然減少了心肌梗死後室性心律失常的發作，卻增加了死亡率。自此藥物治療心律失常的理念發生了明顯轉變，AAD不再以心律失常發作減少為標準，能否改善預後顯得更為重要。
近半個世紀以來，AAD的發展相對緩慢。早期被寄予厚望的決奈達隆在PALLAS試驗和ANDROMEDA試驗中由於增加心血管事件而應用受限；常規的研發方向仍是合成新型的離子通道，如晚鈉通道抑制劑；其他研發方向還包含了具有協同作用的心律失常藥物聯合應用和對其他心血管藥物抗心律失常效應的發掘。
此外，我國中藥學將數千年的經驗智慧與現代循證醫學的新理論相結合，包括參松養心膠囊和穩心顆粒等藥物開展了多中心對照試驗，在心律失常領域為中藥國際化做出了積極的探索和嘗試。
我國心律失常臨床實踐目前已與國際先進水準基本保持同步，現階段所有的心律失常介入診治技術在中國均可開展。而在臨床研究方面，由於高品質的臨床研究起步較晚，仍處於追趕階段。回顧最近3個版本的歐洲心房顫動指南，指南引用的中國大陸研究數量分別為6、0和23篇，呈現明顯增加趨勢，其中還有直接修改指南推薦的研究，充分說明了我國臨床研究成果在國際上得到認可。
但我們還是要清醒得認識到，目前我國尚缺乏規範的臨床研究體系，多中心協作的高品質研究開展較少。相信隨著國內已經開展的大規模註冊研究資料逐漸發表，隨機對照臨床試驗的啟動，中國會越來越多地為心律失常的治療貢獻研究證據。
參考文獻【略】
患者救治成功比例也明顯提高。與之相比，我國的急救體系和急救能力仍有待提高。器質性心臟病或遺傳性心律失常併發室性心動過速(室速)/心室顫動(室顫)是SCD的主要原因。植入式心臟複律除顫器(ICD)是預防室速/室顫所致猝死的主要方法。然而，ICD雖然可有效終止室速/室顫，但並不能預防其發生。因此，導管消融作為治療惡性室性心律失常的有效手段得到了迅速發展。近年來，隨著標測技術的提高和臨床經驗的積累，導管消融治療的適應證不僅是特發性室速，而且對於器質性心臟病如心肌梗死後室速、致心律失常性右室心肌病室速、Brugada綜合征合併室速等方面均取得較好臨床療效。
何種類型的室速患者適宜導管消融，導管消融能否在標準藥物治療和ICD植入的前提下進一步降低死亡率是導管消融治療室速的關鍵問題。VTACH研究是一項多中心隨機對照試驗，納入了110例心肌梗死後室速患者[左心室射血分數(LVEF)≤50%]，平均隨訪22.5個月，ICD植入前預防性導管消融術延長了室速/室顫首次復發時間(18.6個月比5.9個月)，明顯降低了室速/室顫負荷。
近期發表的1項多中心隨機對照試驗納入了259例缺血性心肌病室速患者，這些患者均植入了ICD且AAD治療無效。患者被隨機分配接受繼續服用基線AAD治療的導管消融組或升級AAD治療組。結果顯示，消融組顯著降低死亡、室速發作和ICD放電的複合終點。然而，這兩項研究都無法得到導管消融進一步降低死亡率的結論。儘管如此，由於導管消融可明顯降低室速發作，減少ICD放電次數，仍應在有經驗的中心大力推廣。
三、心臟植入裝置
1.起搏器：
人工心臟起搏器的發展經歷了近百年的歷程，從早期對體外電刺激心臟模型的探索、埋藏式心臟起搏器的問世到如今現代起搏技術的建立，心臟起搏器的臨床應用領域不斷擴大，起搏技術及植入方式逐漸完善，已成為改善患者預後、提高生活品質的不可或缺的治療手段之一。現代起搏器的結構更加精密、功能日益完善，適應證不斷拓寬，應用範圍迅速擴大，心臟起搏技術在心律失常治療中發揮著重要的作用。
與其他心血管技術如冠狀動脈介入、射頻消融等相比，我國心臟起搏事業發展相對滯後。然而，在先驅們和廣大心臟起搏工作者的努力下，仍然得到了較快發展。我國植入起搏器的數量不僅逐年增加，類型也發生了顯著變化，包括雙腔起搏、頻率適應性起搏等技術的應用比例明顯提高。時至今日，起搏器治療適應證不僅局限於緩慢性心律失常，而且已擴展到血管迷走性暈厥、梗阻性肥厚型心肌病等。
據2016年度中國大陸心律失常介入治療註冊資料統計顯示，共完成起搏器植入73 080例，較2015年增長11.1%，雙腔起搏器的使用比例達到69%。然而起搏器在我國的應用與發達國家仍存在一定差距，目前中國每百萬人口安裝數量僅為38台，歐美國家每百萬人則達到800～1 000台。因此，在我國廣泛開展普及起搏器植入、增加該技術的可及性勢在必行。
現代起搏技術的發展使起搏器可同時發揮遠端監測的作用，從而減少不必要的門診隨訪，及時發現起搏器故障和心血管事件，減少隨訪負擔。CONNECT研究和TRUST研究表明遠程監測可減少門診隨訪和再住院比例，縮短事件發生到臨床決策的時間。ALTTITUDE研究顯示，在真實世界中，遠程監測可減少ICD及CRTD的不恰當放電，使死亡率降低50%。遠端監測作為一種減輕隨訪負擔、優化患者管理的有效手段，將會得到廣泛應用。
近年來現代生理性起搏技術取得了長足進展，通過各種起搏模式、起搏電極放置的位置以及不同間期的計算方法，獲得各心腔之間最好的同步性和最理想的電生理穩定性，從而保證起搏節律及血液動力學效果最大限度接近心臟的正常生理狀態。因導線相關的併發症發生率較高，無導線起搏技術避免了導線的靜脈植入與存留，可減少相關併發症的發生。
LEEDLESS Ⅱ研究顯示，與經靜脈起搏器相比，無導線起搏器急性併發症和中期併發症明顯減少。近期發表的一項前瞻性多中心註冊研究顯示，無導線起搏器植入成功率可達到99.2%，無導線起搏器的主要併發症發生率較經靜脈起搏器降低51%。
總之，心臟起搏器已從心動過緩患者的起搏"工人"逐漸演變為多種心臟疾病的"監管者"。應用人工智慧技術，起搏器可進一步優化起搏參數，實現個體化的起搏治療。電極導線、脈衝發生器及電源的進展亦日新月異，無導線起搏器、無線充電起搏器及生物電起搏器等新型心電植入裝置嶄露頭角。目前，國內很多中心已成立起搏專病門診，起搏隨訪由專人管理，並建立起起搏隨訪資訊系統，確保及時獲得起搏器診斷資訊，説明醫師對患者進行管理。
2.ICD：
近30年來，陸續完成的多個前瞻性多中心臨床試驗，對ICD的臨床效果進行了研究和評價。AVID和CASH試驗結果顯示，與胺碘酮或索他洛爾相比，ICD可降低既往發生致命性室性心律失常患者(LVEF≤35%)的總死亡率，為ICD的應用奠定了基礎。
MADIT和MUSTT試驗入選病例為冠心病合併非持續性室速患者，LVEF分別為≤35%和40%，電生理檢查可誘發室速和室顫，結果顯示ICD可降低總死亡率。MADIT-Ⅱ試驗則入選心肌梗死後LVEF≤30%的患者，無論有無非持續性室速，亦不作電生理檢查誘發室速，隨訪20個月，ICD組病死率比常規藥物治療組降低31%。隨後更多的臨床研究將ICD的應用從二級預防擴展到一級預防。
儘管如此，何種人群能從ICD中受益，仍無定論。在DANISH試驗中，經過68個月隨訪，與僅採取常規治療相比，常規聯合ICD治療並未提供顯著的保護作用。在這項研究中，ICD組的猝死風險相對降低50%，而該獲益被其他心血管原因及非心血管死亡所抵消。
事實上，針對患者年齡的亞組分析顯示出顯著的統計學相互作用，年輕患者可從ICD中得到全因死亡率方面的獲益，而老年患者的獲益則不明顯。阜外醫院張澍牽頭的IMPROVE SCA研究是一項前瞻性、全球多中心試驗，該研究包括10個國家和地區，國內35家中心參與，截至2016年底共入選了3 700例患者，目的在於明確ICD植入對SCD 1.5級預防的臨床意義。
相對于我國SCD患者的巨大數量，我國ICD總植入數量非常有限。1991年汪康平等經開胸手術植入了國內第一台ICD，1994年童步高、衣為民等率先開展了經靜脈植入ICD。我國ICD應用的數量增加緩慢，2001年以前共計植入285台；2002—2005年共植入618台。
隨著指南的制定和學會的宣傳教育，2008年後增長速度明顯加快，2013年我國植入ICD達到1 903台。然而，我國目前ICD植入比例仍然較低。2014年，百萬人口ICD植入量紐西蘭為138.3例，日本為45.8例，中國大陸僅為1.7例。此外，我國ICD用於一級預防的比例更低，絕大多數(55%)ICD植入屬於SCD的二級預防，而美國用於SCD一級預防的比例約為80%。
新型ICD裝置使ICD植入更加簡便和安全。全皮下ICD(S-ICD)減少了頸靜脈植入和電極導線相關的併發症，既往IDE研究和EFFORTLESS研究確定了S-ICD的有效除顫的地位。對於經靜脈ICD植入有較高風險的患者、裝置感染或導線故障、心內膜炎病史患者，可選擇S-ICD治療。
阜外醫院華偉2014年12月完成國內首例S-ICD植入，截至2016年底國內9家中心開展，共植入20餘例。穿戴式ICD(WCD)無需手術植入，方便移除，首次除顫有效率高(98%)，不需旁觀目擊者及介入性干預，應用方法簡單，誤放電率低(<0.3%)且具有心律失常的診斷功能。隨著技術的不斷完善，新型ICD裝置會更多地應用臨床，使患者獲益。
四、心律失常藥物治療
早期心律失常抑制試驗(CAST)結果顯示，ⅠC類AAD雖然減少了心肌梗死後室性心律失常的發作，卻增加了死亡率。自此藥物治療心律失常的理念發生了明顯轉變，AAD不再以心律失常發作減少為標準，能否改善預後顯得更為重要。
近半個世紀以來，AAD的發展相對緩慢。早期被寄予厚望的決奈達隆在PALLAS試驗和ANDROMEDA試驗中由於增加心血管事件而應用受限；常規的研發方向仍是合成新型的離子通道，如晚鈉通道抑制劑；其他研發方向還包含了具有協同作用的心律失常藥物聯合應用和對其他心血管藥物抗心律失常效應的發掘。
此外，我國中藥學將數千年的經驗智慧與現代循證醫學的新理論相結合，包括參松養心膠囊和穩心顆粒等藥物開展了多中心對照試驗，在心律失常領域為中藥國際化做出了積極的探索和嘗試。
我國心律失常臨床實踐目前已與國際先進水準基本保持同步，現階段所有的心律失常介入診治技術在中國均可開展。而在臨床研究方面，由於高品質的臨床研究起步較晚，仍處於追趕階段。回顧最近3個版本的歐洲心房顫動指南，指南引用的中國大陸研究數量分別為6、0和23篇，呈現明顯增加趨勢，其中還有直接修改指南推薦的研究，充分說明了我國臨床研究成果在國際上得到認可。
但我們還是要清醒得認識到，目前我國尚缺乏規範的臨床研究體系，多中心協作的高品質研究開展較少。相信隨著國內已經開展的大規模註冊研究資料逐漸發表，隨機對照臨床試驗的啟動，中國會越來越多地為心律失常的治療貢獻研究證據。
參考文獻【略】