關於為什麼會得白塞病，目前認為，該病的發病機制是患者在各種發病原因的作用下出現免疫系統功能紊亂，包括細胞免疫和體液免疫失常，嗜中性粒細胞功能亢進、內皮細胞損傷與血栓形成、免疫系統針對自身器官組織產生反應，導致器官組織出現炎症，產生破壞。
病毒：早期認為病毒為其發病原因，後經流行病學，組織培養、血清學、動物接種，免疫螢光及電鏡等檢查均未能得到進一步證實。洗染報告認為發病可能與慢病毒感染引起的自體免疫異常有關;還有些報告發現HSV-1與本病發生關係的證據，如患者血中抗HSV-1與本病發生關係的證據，如患者血中抗HSV-1抗體滴度升高HSV-1影響CD4淋巴細胞而致免疫異常以及HSV-1具有與本病周圍血淋巴細胞同源的DNA。
微量元素：少數報告發現患者病變組織如血管內皮細胞、巨噬細胞、腓腸神經以及房水、血清和中性粒細胞內多種微量元素含量增高，研究較多的是有機氯，有機磷和銅離子，其中以後者含量最高，這可能是由職業或環境因素所致。
遺傳因素：本病有地區性發病傾向，如多見於地中海沿岸國家;有血緣性家族性發病病例，可見於2、3或4代，且發病以男性為多。HLA-B5是免疫遺傳性的標誌，其陽性率可達67％～88％，表明發病與HLA-B5有關，而與HLA-D，特別是HLA-DR也有一定關係。