食道癌的鑒別診斷在其治療中起著決定性的作用，它主要是將食道癌與食管其他良惡性腫瘤相鑒別，使患者能夠進一步得到最可靠有效的治療。臨床上常將食道癌與下列疾病進行區分：
1、食管息肉：屬食管良性腫瘤，X線檢查時可見病變部位食管腔呈梭形腫大，上端食管腔擴張不明顯，鋇劑在腫瘤表面有分流或偏一側壁通過，局部管壁擴張和收縮功能良好。惡變較少見，惡變時粘膜可見潰瘍面，需與腔內型食管癌相鑒別。
2、食管賁門失弛緩症：是由於食管神經肌肉功能障礙所致，多發于女性，患者一般表現為吞咽困難，X線檢查表現為食管體部無收縮和蠕動，粘膜光滑，賁門部狹窄，病程較長，間歇出現。
3、食管良性狹窄：食管良性狹窄多由誤吞腐蝕劑、食管灼傷、異物損傷、食管胃手術、也可能是食管炎、慢性潰瘍等引起的瘢痕狹窄所致。其病程較長，X線或鋇餐檢查可見食管狹窄、粘膜消失、管壁僵硬等現象。
4、缺鐵性假膜性食管炎：多發生於女性，其症狀除咽下困難外，還可出現小細胞低色素性貧血、舌炎及胃酸缺乏等表現。
5、食管周圍病變：食管周圍器官病變主要表現為心臟增大、主動脈瘤、縱隔腫瘤、縱隔淋巴結腫大、甲狀腺腫等，X線或鋇餐檢查可顯示食管有光滑的壓痕，粘膜紋理完好，與食管癌較容易區分開來。
6、食管良性腫瘤：臨床主要為少見的平滑肌瘤，病程較長，咽下困難多為間歇性，可發生於食管的任何部位。X線或鋇餐檢查顯示食管有圓形、卵圓形或分葉狀的充盈缺損，邊緣整齊，周圍粘膜完好。
7、癔球症：多見於青年女性，時有咽部球樣異物感，進食時消失，常由精神因素誘發。本病實際上並無器質性食管病變，與食管癌較易鑒別。
8、食管上皮細胞重度增生：臨床認為食管上皮細胞重度增生屬食道癌的癌前病變，患者往往可有早期食道癌的症狀。另外，十二指腸內容物返流進入食管導致粘膜性的食管炎症，內窺鏡檢查可發現粘膜糜爛或潰瘍。
9、其他良性腫瘤：如食管顆粒細胞肌母胞瘤、癌肉瘤、食管血管瘤、惡性淋巴瘤、食管腺瘤、惡性黑色素瘤、雀麥細胞癌等，通過食管鏡和X線檢查顯示與食道癌具有很大的相似性，需做進一步的確診。
食道癌的鑒別診斷，臨床上主要依賴於X線或內窺鏡檢查，另外，鑒別食道癌的方法還有上消化道鋇餐檢查、CT檢查及食管管腔內超聲掃描檢查等，以免發生漏診或誤診，耽誤患者的治療，給患者帶來不可挽回的損失。