大腸癌的發病原因如下：
1.飲食因素
大量的資料顯示，大腸癌的發病率與食物中脂肪及蛋白攝入量呈正相關，而與蔬菜、纖維素的攝入呈負相關。高脂肪飲食可明顯增加大腸內中性膽固醇和膽酸的濃度，並影響作用這些產物的腸內細菌組成，膽酸與中性膽固醇具有與多環芳香烴相似的立體結構，其降解產物也有致癌或輔助致癌作用。纖維素可以吸收水分，因此增加糞便量，縮短其在腸道停留的時間，吸附有害物質，促進排出。另外，近來的研究顯示葉酸攝入可減少患結腸癌的危險，蔬菜則是葉酸的主要來源。
2.遺傳因素
有大約15％的大腸癌患者有明確的家族史，遺傳性家族性息肉病與大腸癌的關係密切，其中80％-100％的患者在50歲以後可能發展成為大腸癌。大腸癌遺傳流行病學表明：遺傳因素對大腸癌的發病影響相對較弱（占10%-20％）；結腸癌與遺傳因素的關係較直腸癌密切；以青年人（≤40歲）大腸癌與遺傳的關係較為密切。
3.疾病因素
資料顯示，大腸慢性炎症、大腸息肉和腺瘤、血吸蟲病等均與大腸癌有關。大腸慢性炎症中潰瘍性結腸炎與大腸癌關係最為密切，其發生大腸癌的危險性較同年齡人群高5~11倍，患病後10年就有10%-20％的幾率發生癌變。
4.其他
有報導膽囊切除術後的患者，大腸癌特別是右半結腸癌的發生率明顯增加。輸尿管乙狀結腸吻合術後患者大腸癌發生率比一般人高100～500倍。接受盆腔放射治療的患者在放療後10～20年的原放射野內發生大腸黏液樣腺癌的幾率增加。美國的大量研究顯示，絕經後應用激素可以降低大腸癌發生的風險。儘管目前還不能明確把吸煙作為大腸癌發病的直接因素，但現有的證據支持一種假設：吸煙是大腸癌發生的一個啟動因素，並且這一過程需要相當長的時間。另有大樣本回顧性研究顯示，乙醇的攝入增加了患大腸癌的風險。