核苷（酸）類藥物具有抗病毒功效，大大減少了乙肝患者肝硬化和肝癌的風險，但長期用藥也會產生耐藥，影響治療效果。嚴格篩選適應證、謹慎選擇藥物、及時換藥、聯合治療、避免兩種藥物序貫單藥治療有助於緩解核苷（酸）類藥物耐藥問題。
1、嚴格篩選適應證：肝臟炎症病變輕微、難以取得持續應答，尤其是年齡
2、謹慎選擇藥物：開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。
3、及時換藥：定期檢測HBV DNA，治療3-6月後HBV DNA沒有下降，應考慮換藥或加藥，及早改變治療方案，合併HIV感染、肝硬化等早期應答不佳者，宜儘早採用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯合治療。
4、聯合治療：對於替比夫定、恩替卡韋發生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。對於阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯合治療
對於核苷（酸）類發生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯合治療
5、避免兩種藥物序貫單藥治療：因對某一核苷（酸）類藥物發生耐藥而先後改用其它藥物，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株，應避免單藥序貫治療。