目前對紅斑狼瘡的病因尚不十分明確，目前認為由於遺傳素質、病毒感染、外界刺激等引起免疫學的變化而誘發。
1.遺傳因素
患者家族成員中可有類似的患者，或有高丙種球蛋白陽症及抗核抗體陽性者。近年來對組織相容性抗原的研究，認為具有HLA～B8患者發病率較高，有補體異常及缺陷者發病率亦高，而後者又與HLA相關。
2.病毒感染
病毒感染中以副粘病毒的淋巴組織感染為主，可使免疫活性細胞發生突變及改變細胞的抗原性。本病患者的皮膚、血管內皮組織、纖維母細胞及腎小球內皮細胞等多種組織內有副粘病毒樣的管狀結構或病毒樣顆粒存在，但直接分離病毒尚未成功。
3.外界刺激
多種外界因素可能為本病發病誘因及加重因素。如日光過敏，約三分之一患者對日光及紫外線過敏。
4.其他
本病好發于青年女性，妊娠及分娩後發病或使本病惡化，月經期病情加重等，內分泌的變化可能也是一種發病誘因。