雖然現在認為許多因素可能參與了系統性紅斑狼瘡的發病，包括遺傳傾向、陽光暴曬和某些藥物及感染環境因素，但絕大多數情況下，病因仍不清楚。
已知在系統性紅斑狼瘡的家庭裡，發生系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎的數目要比正常人群中多。雖然，許多患者的親屬無本病的症狀，但他們的血液裡可有異常的蛋白，如抗核抗體。現已知道，有些基因會增加一個人患系統性紅斑狼瘡的風險，如一種DR2的基因增加了患狼瘡腎炎的風險，儘管絕大多數帶有該基因的人群都是健康的，也仍有危險性。很多研究人員猜測，是一種特殊的免疫反應引起了本病，就像患者接種了一種“疫苗”樣而產生了針對自身組織的抗體，但這種“疫苗”是有害的，而這些抗體被稱為自身抗體。出現的這種免疫反應稱作自身免疫反應，或稱為自身變態反應。我們當中有人攜帶狼瘡基因，在環境中某些病毒、藥物、化學製劑或極度精神刺激下，這種基因被啟動，編碼產生損害自身組織的抗體或其他產物，最終的結果是刺激白細胞、淋巴細胞監視系統形成抗體。
目前仍未能回答的問題是，究竟是什麼機制使患者產生針對自身組織的抗體。解決這一問題將是預防和治癒紅斑狼瘡的重要步驟。現大概有10%的系統紅斑狼瘡患者，其疾病可能由藥物引起，最常見引起的藥物是常用於治療心律失常的普魯卡因醯胺。