系統性紅斑狼瘡患者關節受累最常見，關節痛和關節炎是最常見的首發症狀，可伴有關節紅腫，但很少發生畸形。關節損害多累及近端指間關節、膝關節、腕關節和掌指關節，其次是踝關節、肘關節、肩關節，偶爾可累及髖關節，呈發作性，可伴有晨僵，容易誤診為類風濕關節炎。合併關節損害的患者多有骨質疏鬆表現，但關節軟骨和骨損害較少見。合併關節積液時，積液量通常較少，其外觀清亮，蛋白含量、細胞計數及補體水平均較低，可與類風濕關節炎相鑒別。
系統性紅斑狼瘡患者缺血性骨壞死的發生率為5％～10％，是致殘的重要原因。好發于股骨頭，患者表現為持續性髖關節疼痛及運動障礙。骨壞死的發生與大劑量應用糖皮質激素有關，患者易發生病理性骨折。
近七成的系統性紅斑狼瘡患者患病過程中會出現肌痛、肌無力和肌壓痛等肌炎的臨床表現，但僅有5％～10％的患者發展為炎症性肌病。肌炎的發病與長期使用糖皮質激素、氯喹、羥氯喹等治療藥物有關。