腎功能不全的發病機制非常複雜，目前醫學界針對其發病機制存在4大學說，分別為健存腎單位學說、尿毒癥毒素學說、矯枉失衡學說、腎小球高壓和代償性肥大學說。
健存腎單位學說
各種原因引起腎臟疾病後，往往導致腎單位被破壞。其餘功能正常的腎單位，因維持機體正常的需要而“加倍工作”，這就是腎臟的代償功能。但是，“加倍工作”往往導致殘存的腎單位發生代償性肥大，腎小球濾過功能和腎小管處理濾液的功能增強，最終導致腎小球硬化而喪失功能。從而使殘存腎單位逐漸減少，而腎功能也隨之逐漸減退。
尿毒癥毒素學說
腎臟功能損害時，導致其排毒功能障礙，使大量尿毒癥毒素蓄積在體內，如磷、尿素、肌酐、胍類、酚類和吲哚等。而這些物質又具有含量高於正常人、高濃度與特異性的尿毒癥症狀有關等特點，從而導致腎功能不全的進一步惡化。
矯枉失衡學說
腎臟功能受到損害時，人體會隨之出現一系列病態現象，而機體會針對這些病態進行相應的矯正，但卻往往又因此導致了新的不平衡，即失衡，並由此產生一系列臨床症狀，如磷的代謝失衡等。
腎小球高壓和代償性肥大學說
健存腎單位的入球小動脈阻力下降，而出球小動脈阻力增加。導致腎小球內高壓力、高灌注和高濾過。腎小球高壓使小動脈壁增厚和毛細血管壁張力增高，引起缺血和內皮細胞損害，系膜細胞和基質增生，促使殘餘腎小球代償性肥大，腎小球硬化，使腎功能進一步惡化。