Science：先前的黃病毒感染會增強隨後的寨卡病毒感染

ZIKV病毒顆粒三維結構圖。圖片來自Manuel Almagro Rivas/Wikipedia。

一種更加嚴重的登革熱病毒（DENV）感染能夠在之前接觸過一種不同的DENV血清型的人體內發生。

科學家們推斷這種更加嚴重的繼發性☆禁☆感染之所以會發生是因為迴圈DENV抗體是交叉反應性的，從而有助不同DENV血清型的病毒顆粒侵入宿主細胞並在其中複製。這種現象被稱作抗體依賴性☆禁☆感染增強作用（antibody-dependent enhancement, ADE）。體內現存的DENV抗體是否能夠增強人體中的寨卡病毒（ZIKV, 也是一種黃病毒屬病毒）感染一直是個尚未解決的問題。然而，如今，在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院的研究人員證實ADE確實在ZIKV感染的免疫受損小鼠體內發生。相關研究結果於2017年3月30日線上發表在Science期刊上，論文標題為“Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity”。

美國沃爾特-裡德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research）HIV研究員Nelson Michae（未參與這項研究）說，“這是在小鼠體內解決ADE問題的一個絕佳的基礎科學例子。” Michae所在的團隊正在開發ZIKV疫苗。

美國約翰霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院流行病學家Isabel Rodríguez-Barraquer（未參與這項研究）說，

“迄今為止，ZIKV感染增強存在的大多數證據是在體外實驗中發現的，但是這項研究在小鼠體內尋找證據。”

來自西奈山伊坎醫學院的Jean Lim、Florian Krammer、Adolfo Garcia-Sastre和他們的同事們收集了來自200名之前感染上DENV或西尼羅河病毒（WNV，也是一種黃病毒屬病毒）並且經測試為DENV抗體IgG陽性或抗WNV抗體IgG陽性的人的血漿樣品。在體外，這些血漿樣品結合到ZIKV包膜蛋白上，然而來自經測試為DENV抗體IgG陰性和WNV抗體IgG陰性的人的血漿樣品並不會如此。

當將這些血漿樣品添加到體外培養的表達細胞表面受體Fc的人細胞中時，他們觀察到ADE的跡象，但是當這些細胞的Fc受體與血漿樣品中的IgG抗體之間的相互作用加以阻斷時，這不會觀察到這一點。通過剔除這些血漿樣品中的IgG抗體，他們並沒有觀察到感染增強的跡象。這些實驗提示著IgG抗體-Fc受體相互作用在這些細胞內化附著的病毒顆粒中發揮著重要的作用，而這種內化會導致ADE。

這些研究人員接下來將來自接觸過DENV的人、接觸過WNV的人或對照者的血漿樣品注射到免疫受損小鼠（缺乏干擾素先天性免疫反應）體內。隨後，讓這些小鼠感染ZIKV。在接受DENV抗體IgG陽性血漿樣品注射的小鼠當中，僅大約21%的小鼠在ZIKV感染一周後存活下來。相比之下，在接受WNV抗體IgG陽性血漿樣品注射的小鼠當中，這一數字是60%，而在接受對照血漿樣品注射的小鼠當中，

這一數字是93%。相對於接受WNV抗體IgG陽性血漿樣品注射的小鼠，接受DENV抗體IgG陽性血漿樣品注射的小鼠在感染ZIKV後出現高燒、更加嚴重的肢體癱瘓和體重減輕。

Lim說，“這是首次在小型ADE模式動物體內觀察到臨床發熱。這是一種臨床上有意義的疾病結果。這就說明我們的模式動物適合用於研究ADE。”

這些研究人員發現這些體內結果是濃度依賴性的：注射較高濃度的接觸過DENV的血漿似乎讓小鼠免受ZIKV感染，而注射較低濃度的接觸過DENV的血漿導致小鼠遭受ZIKV感染，而且出現更加嚴重的症狀和具有下降的存活率。

對在美國華盛頓大學聖路易斯分校研究蚊子傳播的人病原體的Michael Diamond而言，下一個問題是ADE是否也在接觸過母體DENV抗體或其他黃病毒屬病毒抗體的胎兒體內發生。Diamond說，另一個關鍵問題是如果小鼠首先接受DENV疫苗接種或者感染上DENV隨後遭受ZIKV感染，那麼ADE是否也會發生。

參與ZIKV疫苗開發的研究人員認為這些小鼠實驗可能並不一定適用於人類。美國紐約州立大學上州醫科大學分校傳染病部門主任Stephen Thomas（未參與這項研究）說，“這項研究並不會相當大地改變我們計畫開發ZIKV疫苗的方式。這就意味著免疫增強理論還需在人體中開展前瞻性研究。”

Michael注意到，下一步就是完成正在進行中的流行病學研究以便確定ZIKV感染是否在之前感染上另一種黃病毒屬病毒的人體內發生增強。“隨後，我們回過頭觀察這些模式動物，尋求哪種模式動物最能預測我們在人體內觀察到的情形。這就是我們正在非常快地取得進展的地方。”（www.bioeg.cn）

Rodriguez-Barraquer對此表示同意。她說，“鑒於這項研究中的實驗並不能夠直接在人體中開展，還需仔細地分析全世界的新的和現存的流行病學資料以便理解DENV抗體導致的ZIKV感染增強是否對人群帶來重要的意義。”

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而注射較低濃度的接觸過DENV的血漿導致小鼠遭受ZIKV感染，而且出現更加嚴重的症狀和具有下降的存活率。

對在美國華盛頓大學聖路易斯分校研究蚊子傳播的人病原體的Michael Diamond而言，下一個問題是ADE是否也在接觸過母體DENV抗體或其他黃病毒屬病毒抗體的胎兒體內發生。Diamond說，另一個關鍵問題是如果小鼠首先接受DENV疫苗接種或者感染上DENV隨後遭受ZIKV感染，那麼ADE是否也會發生。

參與ZIKV疫苗開發的研究人員認為這些小鼠實驗可能並不一定適用於人類。美國紐約州立大學上州醫科大學分校傳染病部門主任Stephen Thomas（未參與這項研究）說，“這項研究並不會相當大地改變我們計畫開發ZIKV疫苗的方式。這就意味著免疫增強理論還需在人體中開展前瞻性研究。”

Michael注意到，下一步就是完成正在進行中的流行病學研究以便確定ZIKV感染是否在之前感染上另一種黃病毒屬病毒的人體內發生增強。“隨後，我們回過頭觀察這些模式動物，尋求哪種模式動物最能預測我們在人體內觀察到的情形。這就是我們正在非常快地取得進展的地方。”（www.bioeg.cn）

Rodriguez-Barraquer對此表示同意。她說，“鑒於這項研究中的實驗並不能夠直接在人體中開展，還需仔細地分析全世界的新的和現存的流行病學資料以便理解DENV抗體導致的ZIKV感染增強是否對人群帶來重要的意義。”

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