18歲以下兒童一定禁用喹諾酮類藥物？
作者：中山大學孫逸仙紀念醫院 趙文霞
審核：中山大學孫逸仙紀念醫院 陳楚雄 伍俊妍
案例：
患者：男，11歲，因復發性布魯氏菌病予左氧氟沙星500 mg qd 口服治療。根據左氧氟沙星說明書，未有布魯氏菌病的適應證，且18歲以下的兒童禁用左氧氟沙星，該處方屬超說明書用藥。而2012年《布魯氏菌病診療指南（試行）》表明對布魯氏菌病急性期治療的二線藥物可選氟喹諾酮類，對於難治性病例可加用氟喹諾酮藥物，且8歲以上兒童治療藥物選擇同成年人[1]。
思考問題：兒童是否一定禁用喹諾酮類藥物？
一、兒童使用氟喹諾酮類藥物的是是非非
1. 喹諾酮類藥物禁用於兒童的緣由？
喹諾酮類藥物是廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌等均有活性，具有快速殺菌、口服生物利用度好、組織滲透性高、消除半衰期長、且與許多抗菌藥物不具交叉耐藥性等憂點，在防治成人多種細菌感染中得到了廣泛的應用。
2. CFDA發出限制使用氟喹諾酮的安全警告！
2017年7月國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發佈《關於修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告》（2017年第79號），增加全身用氟喹諾酮類藥品的黑框警告，
3. 關於喹諾酮類藥物在兒科的臨床應用學術界存在著不同的意見：
3.1 反對意見：
《中華人民共和國藥典（二部）臨床用藥須知》闡明喹諾酮藥物應避免用於18歲以下的未成年人。《新編藥物學》認為：本類藥物可影響軟骨發育，孕婦、未成年兒童應慎用。且大多喹諾酮類藥品說明書規定喹諾酮藥物不宜用於、避免用於或禁用於18歲以下的小兒及青少年
3.2 支持意見：
《實用兒科學》認為：對兒童不應禁用喹諾酮類藥物，但要嚴格掌握適應證，劑量不應超過10～15 mg/(kg·d)，
3.3 爭論：
雖然動物和細胞實驗表明一定濃度的喹諾酮類藥物會造成軟骨細胞損傷，但是動物試驗的劑量遠高於兒童常規使用劑量，且在臨床中，人類使用喹諾酮類藥物發生軟骨病變的幾率很低，因此喹諾酮藥物還是經常超說明書用於兒童，特別是治療一些重症細菌感染。
二、全身用喹諾酮藥物用於兒童的適應證
到底全身用喹諾酮類藥物可用于治療兒童哪些疾病？以下結合藥品說明書、MICROMEDEX、英國兒童處方集和指南、專家共識，逸仙藥師整理了一些常見的全身用喹諾酮類藥物（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）用於兒科的一些適應證（見表1），以期為臨床用藥提供指導和依據[2-7]。
表1、全身用喹諾酮藥物用於兒童的適應證
適應證
環丙沙星
左氧氟沙星
莫西沙星
CFDA批准
吸入性炭疽（暴露後）（西普樂注射液）
≥6個月兒科患者炭疽吸入（暴露後）的保護（可樂必妥注射液）
FDA批准、歐洲EMA批准
複雜的腎盂腎炎（1~17歲兒童）
炭疽吸入（暴露後）的保護（≥6個月）
嚴重、複雜的尿路感染（1~17歲兒童）
炭疽吸入（暴露後）的保護
歐洲EMA批准[3]
銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染
未被批准的適應證（micromedex收錄）[2]
發熱伴中性粒細胞減少（有效級別：Class Ⅰ，證據級別：B級）
社區獲得性肺炎（Class IIa，B級）
骨和關節感染（有效級別：Class IIa，證據級別：B級）
急性中耳炎，復發和/或耐藥（有效級別：Class Ⅰ，證據級別：B級）
感染性心內膜炎（有效級別：Class IIa，證據級別：C級）
腦膜炎，多藥耐藥（有效級別：Class IIa，證據級別：B級）
未被批准的適應證（處方集、指南、共識推薦）
胃腸道感染（傷寒、沙門氏菌、志賀菌感染，細菌性痢疾）[7]
MDR-TB[7]
MDR-TB
急性細菌性鼻竇炎[6，7]
發熱伴中性粒細胞減少
布魯桿菌病[1]
備註：CFDA：國家食品藥品監督管理總局；FDA：美國食品藥品監督管理局；EMA： 歐洲藥品管理局。有效級別：Class Ⅰ（治療有效）；Class Ⅱ a（證據支持有效）；證據級別A級（隨機對照試驗的薈萃分析；多個、設計良好、大規模的隨機臨床試驗）；B級（結論衝突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規模或研究方法有顯著缺陷的隨機對照試驗；非隨機試驗；非隨機研究）；C級（專家意見或共識；個案報導或系列案例）。MDR-TB：耐藥及耐多藥結核
三、使用劑量和療程
目前國內仍主張採用吳仕孝1999年在全國兒科合理用藥專題研討會上提出喹諾酮類藥物在兒童的一般劑量為10~20mg /（kg·d）， 特殊情況可增加1倍；一般療程為1-2周，必要時可延長[8]。MICROMEDEX推薦和文獻綜述推薦的使用劑量和療程如下表2。
表2. 兒童使用氟喹諾酮藥物的劑量及療程
說明書、MICROMEDEX、英國兒童處方集推薦[2，7]
文獻綜述[9]
環丙沙星
腎盂腎炎、複雜尿路感染：
患兒（1個月-18歲）：
口服：10-20 mg/kg q12h(每次最大劑量750mg）
靜脈：6-10 mg/kg q8h (每次最大劑量400mg）
新生兒：6mg/kg q12h
療程：10-21天
吸入性炭疽：（1個月-18歲）
口服：15 mg/kg q12h（每次最大劑量500 mg）
靜脈滴注：10mg/kg q12h（每次最大劑量400 mg）
療程：60天
胃腸道疾病感染：
口服（1個月-18歲）：20 mg/kg q12h（每次最大劑量750mg）
靜脈：
新生兒：10 mg/kg q12h
1個月-18歲：10mg/kg q8h（每次最大劑量400 mg）
銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染
口服（1個月-18歲）：20 mg/kg q12h (每次最大劑量750mg）
靜脈（1個月-18歲）：10mg/kg q12h（每次最大劑量400 mg）
口服：20-40 mg/kg/d q12h(每次最大劑量750mg）
靜脈：20-30 mg/kg/d q12h(每次最大劑量400mg）
左氧氟沙星
吸入性炭疽：
患兒>50kg（≧6個月）：500mg qd
患兒<50kg（≧6個月）：8mg/kg q12h（每次劑量不超過250 mg）
療程為60天
社區獲得性肺炎
6個月-5歲：16-20 mg/kg/d q12h （最高劑量750mg/d）
5-16歲：8-10 mg/kg/d qd（肺炎支原體）
16-20 mg/kg/d q12h，最高750mg/d
骨骼成熟的青少年：500 mg qd
療程10天
靜脈劑量同口服一樣
6個月-5歲：15-20 mg/kg/d q12h；
≧5歲：10 mg/kg/d qd
靜脈同口服一樣
莫西沙星
兒童的有效劑量並未確定
10 mg/kg/d qd（最大400mg）
四、兒科患者中喹諾酮類藥物的應用原則
喹諾酮藥物不宜常規地用於各種小兒感染，尤其是已知有其他安全有效的治療藥物者。對於目前尚無其他安全有效的治療藥物，且藥敏試驗對喹諾酮類藥物敏感的細菌感染患者，在充分權衡利弊後可使用喹諾酮類藥。使用喹諾酮類藥時應謹慎嚴格地控制劑量和時間，避免長期用藥，同時密切注意短期可能出現的不良反應（如關節軟骨的變化、中樞神經系統影響等），必要時可作隨訪。對於超說明書用藥的情況，應通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會審批備案，並做好患者及家屬的知情同意，以盡可能地避免因用藥引起的醫療糾紛。對喹諾酮藥物過敏，中樞神經系統疾病及癲癇患者禁用。
特別是治療一些重症細菌感染。二、全身用喹諾酮藥物用於兒童的適應證
到底全身用喹諾酮類藥物可用于治療兒童哪些疾病？以下結合藥品說明書、MICROMEDEX、英國兒童處方集和指南、專家共識，逸仙藥師整理了一些常見的全身用喹諾酮類藥物（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）用於兒科的一些適應證（見表1），以期為臨床用藥提供指導和依據[2-7]。
表1、全身用喹諾酮藥物用於兒童的適應證
適應證
環丙沙星
左氧氟沙星
莫西沙星
CFDA批准
吸入性炭疽（暴露後）（西普樂注射液）
≥6個月兒科患者炭疽吸入（暴露後）的保護（可樂必妥注射液）
FDA批准、歐洲EMA批准
複雜的腎盂腎炎（1~17歲兒童）
炭疽吸入（暴露後）的保護（≥6個月）
嚴重、複雜的尿路感染（1~17歲兒童）
炭疽吸入（暴露後）的保護
歐洲EMA批准[3]
銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染
未被批准的適應證（micromedex收錄）[2]
發熱伴中性粒細胞減少（有效級別：Class Ⅰ，證據級別：B級）
社區獲得性肺炎（Class IIa，B級）
骨和關節感染（有效級別：Class IIa，證據級別：B級）
急性中耳炎，復發和/或耐藥（有效級別：Class Ⅰ，證據級別：B級）
感染性心內膜炎（有效級別：Class IIa，證據級別：C級）
腦膜炎，多藥耐藥（有效級別：Class IIa，證據級別：B級）
未被批准的適應證（處方集、指南、共識推薦）
胃腸道感染（傷寒、沙門氏菌、志賀菌感染，細菌性痢疾）[7]
MDR-TB[7]
MDR-TB
急性細菌性鼻竇炎[6，7]
發熱伴中性粒細胞減少
布魯桿菌病[1]
備註：CFDA：國家食品藥品監督管理總局；FDA：美國食品藥品監督管理局；EMA： 歐洲藥品管理局。有效級別：Class Ⅰ（治療有效）；Class Ⅱ a（證據支持有效）；證據級別A級（隨機對照試驗的薈萃分析；多個、設計良好、大規模的隨機臨床試驗）；B級（結論衝突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規模或研究方法有顯著缺陷的隨機對照試驗；非隨機試驗；非隨機研究）；C級（專家意見或共識；個案報導或系列案例）。MDR-TB：耐藥及耐多藥結核
三、使用劑量和療程
目前國內仍主張採用吳仕孝1999年在全國兒科合理用藥專題研討會上提出喹諾酮類藥物在兒童的一般劑量為10~20mg /（kg·d）， 特殊情況可增加1倍；一般療程為1-2周，必要時可延長[8]。MICROMEDEX推薦和文獻綜述推薦的使用劑量和療程如下表2。
表2. 兒童使用氟喹諾酮藥物的劑量及療程
說明書、MICROMEDEX、英國兒童處方集推薦[2，7]
文獻綜述[9]
環丙沙星
腎盂腎炎、複雜尿路感染：
患兒（1個月-18歲）：
口服：10-20 mg/kg q12h(每次最大劑量750mg）
靜脈：6-10 mg/kg q8h (每次最大劑量400mg）
新生兒：6mg/kg q12h
療程：10-21天
吸入性炭疽：（1個月-18歲）
口服：15 mg/kg q12h（每次最大劑量500 mg）
靜脈滴注：10mg/kg q12h（每次最大劑量400 mg）
療程：60天
胃腸道疾病感染：
口服（1個月-18歲）：20 mg/kg q12h（每次最大劑量750mg）
靜脈：
新生兒：10 mg/kg q12h
1個月-18歲：10mg/kg q8h（每次最大劑量400 mg）
銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染
口服（1個月-18歲）：20 mg/kg q12h (每次最大劑量750mg）
靜脈（1個月-18歲）：10mg/kg q12h（每次最大劑量400 mg）
口服：20-40 mg/kg/d q12h(每次最大劑量750mg）
靜脈：20-30 mg/kg/d q12h(每次最大劑量400mg）
左氧氟沙星
吸入性炭疽：
患兒>50kg（≧6個月）：500mg qd
患兒<50kg（≧6個月）：8mg/kg q12h（每次劑量不超過250 mg）
療程為60天
社區獲得性肺炎
6個月-5歲：16-20 mg/kg/d q12h （最高劑量750mg/d）
5-16歲：8-10 mg/kg/d qd（肺炎支原體）
16-20 mg/kg/d q12h，最高750mg/d
骨骼成熟的青少年：500 mg qd
療程10天
靜脈劑量同口服一樣
6個月-5歲：15-20 mg/kg/d q12h；
≧5歲：10 mg/kg/d qd
靜脈同口服一樣
莫西沙星
兒童的有效劑量並未確定
10 mg/kg/d qd（最大400mg）
四、兒科患者中喹諾酮類藥物的應用原則
喹諾酮藥物不宜常規地用於各種小兒感染，尤其是已知有其他安全有效的治療藥物者。對於目前尚無其他安全有效的治療藥物，且藥敏試驗對喹諾酮類藥物敏感的細菌感染患者，在充分權衡利弊後可使用喹諾酮類藥。使用喹諾酮類藥時應謹慎嚴格地控制劑量和時間，避免長期用藥，同時密切注意短期可能出現的不良反應（如關節軟骨的變化、中樞神經系統影響等），必要時可作隨訪。對於超說明書用藥的情況，應通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會審批備案，並做好患者及家屬的知情同意，以盡可能地避免因用藥引起的醫療糾紛。對喹諾酮藥物過敏，中樞神經系統疾病及癲癇患者禁用。