過去12年腎癌藥物治療可謂波瀾壯闊， 從無到有， 從少到多， 經歷細胞因數、靶向治療和免疫治療3個時代， 免疫治療方興未艾， 靶向治療從1.0版要更迭到2.0版。 本綜述來自腫瘤神刊CA Cancer J Clin.展示腎癌當前治療並展望未來方向。
介紹
腎癌是十大惡性腫瘤之一， 占新發腫瘤3.7%， 腎細胞癌（RCC）為最常見的類型占85%， 中位診斷年齡64歲， 男性多於女性。 5年生存率有所提高， 但整體預後仍較差， 特別是分期較晚患者。 過去12年， RCC經歷細胞因數時代、靶向治療時代和當下免疫治療時代。 本文總結RCC治療現狀， 探討未來的治療趨勢。
分子病理
RCC為不同組織、分子和基因改變的一組疾病，
局限期疾病
復發風險預測
TNM分期是RCC最強預測因素之一， 已更新至第8版。 Ⅰ期5年無復發生存率超過92%， 但Ⅱ和Ⅲ期患者術後仍有40%會復發轉移。 有多種模型用來預測術後結局。 Mayo 診所SSIGN評分系統包括腫瘤分期、大小、核分級和壞死， 將ccRCC分低危、中危和高危三組， 預後準確指數為0.78~0.86。 UISS評分系統包括腎癌分期、Furhman分級和ECOG評分， 預後準確指數0.79~0.86。 因缺乏相應的治療措施， 預後評分系統對個體價值不高， 主要用於臨床研究。 基因改變可提供額外的預後資訊， 但目前整合基因改變預後模型還不成熟。
輔助治療
靶向治療時代前， 細胞因數（IFN-α和IL-2）、激素（三苯氧胺、甲羥孕酮）、化療（5-FU、阿黴素聯合吉西他濱）或放療的輔助治療研究基本失敗。
當前RCC領域中， 大型、隨機、安慰劑對照3期輔助研究有7項（見圖1）。 ARRURE研究納入中高危RCC1943例（≥pT1b）， 任何病理類型（透明細胞占80%）， 分為舒尼替尼、索拉菲尼和安慰劑三組， 治療持續1年， 中位DFS5.8年、6.1年和6.6年（無差異）。 後續分析pT3、pT4或淋巴結陽性患者1069例， 三組5年生存率亦無差異。 S-TRAC是第2項研究， 高風險ccRCC615例， 1年舒尼替尼治療較安慰劑提高DFS1.2年（6.8年和5.6年， HR0.76， P=0.03）， 目前兩組中位
圖1：腎癌輔助治療3期研究一覽表
輔助治療研究有那些啟示呢？第一S-TRAC研究首先驗證了輔助治療是可延長DFS， 與ARRURE研究比較， 高復發風險和ccRCC可能是獲益人群。 第二重視劑量強度， PROTECT研究中， 培唑帕尼800mg組DFS風險下降而600mg組DFS無差別， 二次分析培唑帕尼劑量與DFS相關（HR0.58， P = .002）， S-TRAC和 ASSURE中位治療持續時間差不多， 但是舒尼替尼相對劑量強度高88.4%對比71.4%。
CheckMate-025研究顯示出PD1/L1抑制劑較標準治療在耐受性和療效上更好， 納武單抗、派姆單抗和atezolizumab正在進行輔助、新輔助、圍手術期治療的研究。
轉移性疾病
透明細胞癌
預後模型
初診時晚期患者占30%， 治癒性治療三分一會出現復發或轉移。 在mRCC中， 預後風險模型有助於患者諮詢、危險分層和治療選擇。 MSKCC評分建立在細胞因數時代， 包括體力狀態、乳酸脫氫酶、血紅蛋白、血鈣和自診斷到藥物治療時間， 分為低危（0個）、中危（1~2個）、高危（3~5個）， 相對應OS為30個月、14個月和5個月。 靶向治療時代， IMDC評分包括MSKCC預後因素中4個（除外LDH）， 又納入血小板和中性粒細胞計數， 低危、中危和高危組中位OS分別為35.3個月、16.6個月和5.4個月。
手術
細胞因數時代， 2項隨機研究支持轉移性疾病可行腎切除術， 246例接受IFN-a治療mRCC， 腎切除將OS從8個月延長至11個月。 靶向治療時代腎切除術應用在下降， 納入12項研究近4000例患者的meta分析， 腎切除可帶來OS獲益。 目前腎切術適用於PS評分好、無或輕微疾病相關症狀， 轉移負荷低、手術能顯著降低腫瘤負荷的患者。
TKI前時代， 手術切除轉移灶是合理和有效的， 回顧性分析278例mRCC， 治癒性轉移灶切除5年生存率明顯增加（44%對比14%）。 轉移灶切除術5年DFS延長因素有腎切除至轉移灶發現≥1年、單發轉移、年齡≤60歲。
一線治療
舒尼替尼、培唑帕尼、貝伐珠單抗及用於高危患者替西莫羅斯推薦用於透明細胞為主型的RCC一線治療。 除培唑帕尼後， 其他藥物均與IFN-α比較。非劣效性COMPARZ研究顯示培唑帕尼與舒尼替尼療效相近，但QOL上支持培唑帕尼。PRISCES研究患者較舒尼替尼更傾向於選擇帕唑帕尼。上述藥物PFS 5.5~11個月，OS23~26個月。新的兩個TKI阿昔替尼和tivozanib，較索拉菲尼顯著延長PFS。阿昔替尼對比索拉菲尼的3期研究（n=288），PFS10.1個月對6.5個月（HR0.77，P=.038），ORR32%對比15%，但OS無差異。Tivozanib對比索拉菲尼一線治療ccRCC（n=517），中位PFS11.9個月對比9.1個月（HR0.80，P=.04）。目前兩個藥物均未獲得FDA批准用於一線治療。
二線及後線治療
至2015年，二線推薦藥物為依維莫司（RECORD-1，2008）和阿昔替尼（AXIS，2011）。RECORD-1研究抗血管生成治療透明細胞為主型RCC失敗的患者（n=410），依維莫司和安慰劑中位PFS4.0個月對比1.9個月（HR0.30），ORR1%對比0%，更新OS資料（14.8個月和14.4個月）無差別。阿昔替尼與VEGFR結合力是既往藥物的50~450倍。AXIS研究中，阿昔替尼對比索拉菲尼二線治療723例轉移性ccRCC，既往舒尼替尼治療占54%、細胞因數治療占三分之一，中位PFS 6.7個月和4.7個月（HR,0.67），ORR19.4%對比9.4%（p＜0.01），預設亞組分析中，既往接受舒尼替尼或細胞因數治療患者，阿昔替尼療效均優於索拉菲尼。
2016年伴隨納武單抗、卡博替尼的獲批和樂伐替尼/依維莫司研究公佈，mRCC二線治療發生巨大變化。這些研究主要是ccRCC，對照組均為依維莫司。卡博替尼同時抑制VEGFRs、MET和AXL，克服血管靶向藥物的耐藥，3期的METEOR研究（n=658），一線VEFR TKI治療進展的ccRCC，卡博替尼和依維莫司中位PFS7.4個月對比3.8個月（HR0.58），ORR21%對比5%，OS21.4個月對比16.5個月（HR0.66）。另外卡博替尼對比舒尼替尼一線治療的2期CABOSUN研究（n=157），入組未經治療中高危ccRCC，卡博替尼的PFS更長（8.2個月對比5.6個月，HR0.66），提示聯合抑制AXL和MET在治療RCC上有優勢。
納武單抗對比依維莫司二線或三線mRCC的CheckMate-025研究（n=821例），OS延長6個月（HR0.73，25.0個月對比19.6個月），療效與PD-L1表達無關，ORR25%對比5%，但兩組PFS無差異（4.6個月對比4.4個月），安全性和QOL資料支援納武單抗。多靶點TKI樂伐替尼，聯合mTOR抑制劑二線治療的PFS12.8個月，OS25.5個月均為史上最好資料，但因聯合治療毒性大治療中斷率高，FDA要求進行14/5mg對比18mg/5mg的研究。
非透明細胞RCC
非透明細胞RCC（nccRCC）異質性強，具有不同分子、組織學特徵和預後，包括乳頭狀RCC、嫌色細胞RCC、集合管癌、腎髓質癌等。對ccRCC有效藥物可能對nccRCC無效，但是總體治療選擇與ccRCC相同的藥物。
舒尼替尼對比依維莫司有兩項2期隨機研究ASPEN和ESPN，共176例（乳頭狀RCC占55%），另一個2期研究INTORSECT包含10% nccRCC，總體上舒尼替尼優於依維莫司。因nccRCC無標準治療，可選擇抗VEGF抑制劑，因預後較差建議加入臨床試驗。
化療對於集合管RCC和腎髓質癌有效，遺傳性1型和部分散發乳頭狀RCC伴有MET基因的改變，MET抑制劑治療有效。免疫治療研究多將nccRCC排除在外，101例nccRCC患者PD-L1陽性率為10.9%，回顧納武單抗後線治療23例mccRCC，ORR29% ，PFS4.2個月。
未來方向
二代抗VEGF靶向治療、免疫藥物和聯合用藥將改變RCC未來的治療。臨床前研究，VEGF TKI可增強腫瘤微環境的抗腫瘤免疫效應，VEGF TKIs聯合免疫檢查點抑制劑策有廣闊的應用前景，阿昔替尼+pembrolizumab、阿昔替尼+avelumab、樂伐替尼+pembrolizumab的Ⅰ或Ⅱ期研究，ORR32%~67%， AEs可管理，目前3期研究正在進行。除了免疫檢查點抑制劑，其他新型免疫藥物如T細胞激動劑、腫瘤疫苗、調節T細胞抑制劑正在研發。合理選擇患者增強療效需要更好的生物標誌物和預測模型，隨著NGS對RCC分子亞型認識深入，RCC治療會朝著精准醫學方向發展。
參考文獻
Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions.CA Cancer J Clin.2017 Sep 29.
責任編輯：腫瘤資訊-宋小編
其他藥物均與IFN-α比較。非劣效性COMPARZ研究顯示培唑帕尼與舒尼替尼療效相近，但QOL上支持培唑帕尼。PRISCES研究患者較舒尼替尼更傾向於選擇帕唑帕尼。上述藥物PFS 5.5~11個月，OS23~26個月。新的兩個TKI阿昔替尼和tivozanib，較索拉菲尼顯著延長PFS。阿昔替尼對比索拉菲尼的3期研究（n=288），PFS10.1個月對6.5個月（HR0.77，P=.038），ORR32%對比15%，但OS無差異。Tivozanib對比索拉菲尼一線治療ccRCC（n=517），中位PFS11.9個月對比9.1個月（HR0.80，P=.04）。目前兩個藥物均未獲得FDA批准用於一線治療。二線及後線治療
至2015年，二線推薦藥物為依維莫司（RECORD-1，2008）和阿昔替尼（AXIS，2011）。RECORD-1研究抗血管生成治療透明細胞為主型RCC失敗的患者（n=410），依維莫司和安慰劑中位PFS4.0個月對比1.9個月（HR0.30），ORR1%對比0%，更新OS資料（14.8個月和14.4個月）無差別。阿昔替尼與VEGFR結合力是既往藥物的50~450倍。AXIS研究中，阿昔替尼對比索拉菲尼二線治療723例轉移性ccRCC，既往舒尼替尼治療占54%、細胞因數治療占三分之一，中位PFS 6.7個月和4.7個月（HR,0.67），ORR19.4%對比9.4%（p＜0.01），預設亞組分析中，既往接受舒尼替尼或細胞因數治療患者，阿昔替尼療效均優於索拉菲尼。
2016年伴隨納武單抗、卡博替尼的獲批和樂伐替尼/依維莫司研究公佈，mRCC二線治療發生巨大變化。這些研究主要是ccRCC，對照組均為依維莫司。卡博替尼同時抑制VEGFRs、MET和AXL，克服血管靶向藥物的耐藥，3期的METEOR研究（n=658），一線VEFR TKI治療進展的ccRCC，卡博替尼和依維莫司中位PFS7.4個月對比3.8個月（HR0.58），ORR21%對比5%，OS21.4個月對比16.5個月（HR0.66）。另外卡博替尼對比舒尼替尼一線治療的2期CABOSUN研究（n=157），入組未經治療中高危ccRCC，卡博替尼的PFS更長（8.2個月對比5.6個月，HR0.66），提示聯合抑制AXL和MET在治療RCC上有優勢。
納武單抗對比依維莫司二線或三線mRCC的CheckMate-025研究（n=821例），OS延長6個月（HR0.73，25.0個月對比19.6個月），療效與PD-L1表達無關，ORR25%對比5%，但兩組PFS無差異（4.6個月對比4.4個月），安全性和QOL資料支援納武單抗。多靶點TKI樂伐替尼，聯合mTOR抑制劑二線治療的PFS12.8個月，OS25.5個月均為史上最好資料，但因聯合治療毒性大治療中斷率高，FDA要求進行14/5mg對比18mg/5mg的研究。
非透明細胞RCC
非透明細胞RCC（nccRCC）異質性強，具有不同分子、組織學特徵和預後，包括乳頭狀RCC、嫌色細胞RCC、集合管癌、腎髓質癌等。對ccRCC有效藥物可能對nccRCC無效，但是總體治療選擇與ccRCC相同的藥物。
舒尼替尼對比依維莫司有兩項2期隨機研究ASPEN和ESPN，共176例（乳頭狀RCC占55%），另一個2期研究INTORSECT包含10% nccRCC，總體上舒尼替尼優於依維莫司。因nccRCC無標準治療，可選擇抗VEGF抑制劑，因預後較差建議加入臨床試驗。
化療對於集合管RCC和腎髓質癌有效，遺傳性1型和部分散發乳頭狀RCC伴有MET基因的改變，MET抑制劑治療有效。免疫治療研究多將nccRCC排除在外，101例nccRCC患者PD-L1陽性率為10.9%，回顧納武單抗後線治療23例mccRCC，ORR29% ，PFS4.2個月。
未來方向
二代抗VEGF靶向治療、免疫藥物和聯合用藥將改變RCC未來的治療。臨床前研究，VEGF TKI可增強腫瘤微環境的抗腫瘤免疫效應，VEGF TKIs聯合免疫檢查點抑制劑策有廣闊的應用前景，阿昔替尼+pembrolizumab、阿昔替尼+avelumab、樂伐替尼+pembrolizumab的Ⅰ或Ⅱ期研究，ORR32%~67%， AEs可管理，目前3期研究正在進行。除了免疫檢查點抑制劑，其他新型免疫藥物如T細胞激動劑、腫瘤疫苗、調節T細胞抑制劑正在研發。合理選擇患者增強療效需要更好的生物標誌物和預測模型，隨著NGS對RCC分子亞型認識深入，RCC治療會朝著精准醫學方向發展。
參考文獻
Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions.CA Cancer J Clin.2017 Sep 29.
責任編輯：腫瘤資訊-宋小編