欄目簡介
彤心飛傳是“心線上”與天津醫科大學第二醫院心臟科劉彤教授、鄭州大學附屬洛陽中心醫院心內科谷雲飛教授合作推出的一檔深度資訊新專欄。 將由劉彤教授從JACC、Circulation、EHJ、NEJM、JAMA、Lancet等國際權威雜誌提供的海量資訊中， 每週精選出一篇最貼合國內臨床現狀、最能滿足國內心臟科醫生需求、最有指導意義、極富爭議性等熱點話題， 由谷雲飛教授整理文獻資料， 傳達出最準確的關鍵點， 再由劉彤教授給出精彩點評。 在這裡， 你還可以聽到谷雲飛教授和劉彤教授的聲音， 絕對堪稱美妙的享受哦。
五十多年來，
目前的證據提示NOACs在對腎功能的保護方面優於華法林。 最近對RE-LY和ROCKET AF研究的事後分析表明， 與華法林相比， 應用達比加群和利伐沙班的患者， eGFR下降更慢[7,8]。 這種差異可能反映了不同藥物之間藥理學機制的差異。 華法林抑制維生素K依賴性蛋白質基質γ-羧基谷氨酸，
NOACs的腎臟保護作用並未明確證實， 因為在臨床研究中除eGFR下降外， 未評估其他腎臟指標情況， 而一些分析結果僅限於長期隨訪患者， 可能存在部分患者因出現腎功能不全而退出試驗， 因此以上RCT可能對腎功能不全估計不足[7,8]。 目前只有一項觀察性研究[14]比較了達比加群和華法林治療過程中發生AKI的風險， 發現服用達比加群的患者發生AKI的風險較低。 因此， 目前需要更多研究來評價NOACs對房顫患者腎臟功能的影響。
近日發表在《美國心臟病學會雜誌》（JACC）的一項研究[15]使用eGFR下降≥30%、血肌酐水準升高兩倍、AKI和腎功能衰竭四項指標評估了達比加群、利伐沙班、阿呱沙班及華法林對房顫患者腎臟功能的影響。
研究入選了9769例於2010年至2016年接受上述四種抗凝藥物治療的非瓣膜性房顫患者， 平均治療隨訪時間為10.7±9月， 隨訪期間平均接受2.5±2.6次肌酐檢測。 四組患者在平衡基線資料後的臨床特點見圖1。 基線特徵的最大標準平均差異<10%。
圖1. 四組患者IPTW平衡前後的基線資料。
eGFR下降≥30%、血肌酐水準升高兩倍、AKI和腎功能衰竭四個終點事件發生率每100人年分別為17.03、2.33、8.5和0.97。 2年隨訪期結束時四個終點事件累積發生風險為24.4%、4.0%、14.8%和1.7%。 平衡基線資料後不同藥物腎功能不良事件的K-M曲線及累積風險見圖2 。
圖2. 不同抗凝藥物使用後四種臨床腎臟結果的累積風險。
將3種NOAC合併後與華法林相比， NOAC可降低eGFR下降≥30%（HR 0.77， 95%CI 0.66~0.89）、血肌酐水準升高兩倍（HR 0.62， 95%CI 0.40~0.95）、AKI風險（HR 0.68， 95%CI 0.58~0.81）。 將3種NOAC分別與華法林對比的結果如下：達比加群可降低eGFR下降≥30%（HR 0.72， 95% CI 0.56~0.93）和AKI（HR 0.55， 95%CI 0.40~0.77）發生風險；利伐沙班可降低eGFR下降≥30%（HR 0.73， 95%CI 0.62~0.87）、肌酐升高兩倍（HR 0.46， 95%CI 0.27~0.75）和AKI（HR 0.69， 95%CI 0.57~0.84）發生風險；而阿呱沙班未能降低上述風險， 具體見圖3。
圖3. 3種NOAC分別與華法林對比後四項腎臟功能惡化指標的相對風險。
亞組分析將華法林使用者分為INR值>3、2~3和<2組，分別與NOAC對比發現，INR值>3的患者其eGFR下降≥30%、肌酐升高兩倍及AKI的發生風險明顯升高。相比于華法林組INR值2~3和INR值<2的患者，使用NOAC的患者各種腎功能惡化終點的風險降低，具體見圖4。
圖4. 華法林使用組INR值不同亞組與NOAC對比對於腎功能影響情況。
上述研究結果提示，房顫患者接受口服抗凝藥治療後出現腎功能下降情況較為普遍，NOAC，尤其是達比加群和利伐沙班在降低腎功能惡化風險方面或許優於華法林。
圖5. 不同抗凝藥物對於腎功能影響的對比以及可能機制。
劉彤教授點評
全球人群中8%~16%存在慢性腎臟疾病（CKD），是目前全球疾病負擔前十之一。CKD主要預防措施之一是避免腎毒性藥物。臨床實踐中，CKD和房顫常常合併存在，增加患者的卒中和出血風險。近期一些研究顯示，口服華法林存在潛在的腎毒性，即華法林腎病，其可能的原因是導致腎小球出血，進而引起腎小管阻塞和腎小管上皮損傷，此外華法林還可能通過導致血管鈣化引發腎損傷。目前NOAC廣泛應用於臨床，瞭解其對房顫患者腎功能的影響十分重要。
本研究是來自美國近1萬非瓣膜性房顫患者的真實世界研究，評估了臨床上三種NOAC與華法林相比對房顫患者急性和慢性腎臟疾病風險的影響。結果顯示，與華法林相比，達比加群和利伐沙班明顯減少腎臟損傷風險，而阿呱沙班並不能減少腎臟事件發生。此外，研究還發現服用華法林的房顫患者INR>3時，腎損傷風險明顯增加。
另外值得注意的是，無論服用哪種口服抗凝藥物，隨訪期內患者的腎功能均有一定程度的下降，提示我們對於服用口服抗凝藥物的房顫患者，應定期監測腎功能，腎功能明顯下降的患者如果服用華法林可考慮換用達比加群或利伐沙班，如果服用NOAC可考慮減量。
研究的局限性如下：1）研究為回顧性真實世界研究，混雜因素較多，但研究者都做了相應匹配，以減少其他混雜因素對結果的影響；2）研究中血肌酐的檢測頻度是預先設定的，腎功能不全和服用華法林的患者檢測頻率會多一些，但是eGFR和血肌酐研究終點是選擇最後一次檢測結果；3）研究平均隨訪時間較短，約10.7個月；4）由於腎功能衰竭發生例數較少，研究無法得到各組間的差異。因此，今後需要進一步研究華法林相關腎病的發生機制和易感人群，在臨床實踐中關注房顫患者腎功能的定期監測和腎臟損傷的預防。
❂ 專家簡介
劉彤，天津醫科大學第二醫院心臟科主任醫師，副教授，天津心臟病學研究所心房顫動診療中心副主任。美國Cedars-Sinai醫學中心醫學博士/博士後，天津醫科大學博士生導師。主要從事心臟起搏與射頻消融、心房顫動的基礎和臨床研究。現任中華醫學會心臟起搏與電生理分會青年委員、中華醫學會心臟起搏與電生理分會房顫工作組委員、中國心電學會委員、中國醫師協會心力衰竭專業委員會青委會常務委員、中國心力衰竭學會常務委員兼秘書、中國心臟聯盟暈厥學會委員。承擔國家自然科學基金項目3項，獲天津市科技進步獎2項，在JACC等SCI雜誌發表第一作者及通訊作者論文60余篇，主編及主譯英文專著各1部，副主編專著2部。
穀雲飛，鄭州大學附屬洛陽中心醫院心內科副主任，副主任醫師，現任中國醫師協會心臟重症委員會青年委員、中國老年保健醫學研究會老年心血管分會青年常務委員、中國醫促會心律與心電分會網路心電學組副主任委員、海醫會心臟重症委員會河南分會秘書、河南省心電生理與起搏分會射頻消融學組委員、河南省生物醫學工程學會介入分會委員、河南省卒中學會心律失常房顫委員會委員，《實用心電學雜誌》、《醫師線上》雜誌編委，洛陽心臟網、迴圈線上微信公眾平臺主編。2015年獲河南省青年心電圖大賽一等獎，發表各類論文20餘篇，參譯專著2部，參編專著1部。擅長心律失常的診斷治療、疑難心電圖分析，主攻心內科的臨床電生理檢查、射頻消融及永久起搏器植入。
參考文獻（滑動查看）
1. Brodsky SV, Nadasdy T, Rovin BH, et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int. 2011;80:181–9.
2. Brodsky SV, Collins M, Park E, et al. Warfarin therapy that results in an international normalization ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;115:c142–6.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016;18:1609–78.
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981–92.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139–51.
6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883–91.
7. Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481–93.
8. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. On-treatment outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared with warfarin: insights from ROCKET AF. Circulation. 2016;134:37–47.
9. Chatrou ML, Winckers K, Hackeng TM, Reutelingsperger CP, Schurgers LJ. Vascular calcification: the price to pay for anticoagulation therapy with vitamin K-antagonists. Blood Rev. 2012;26:155–66.
10. Luo G, Ducy P, McKee MD, et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature. 1997;386:78–81.
11. Schurgers LJ, Joosen IA, Laufer EM, et al. Vitamin K-antagonists accelerate atherosclerotic calcification and induce a vulnerable plaque phenotype. PloS One. 2012;7:e43229.
12. Sparkenbaugh EM, Chantrathammachart P, Mickelson J, et al. Differential contribution of FXa and thrombin to vascular inflammation in a mouse model of sickle cell disease. Blood. 2014;123:1747–56.
13. Lee IO, Kratz MT, Schirmer SH, Baumhäkel M, Böhm M. The effects of direct thrombin inhibition with dabigatran on plaque formation and endothelial function in apolipoprotein E-deficient mice. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343:253–7.
14. Chan YH, Yeh YH, See LC, et al. Acute kidney injury in Asians with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin.J Am Coll Cardiol. 2016;68:2272–83.
15.Yao X,Tangri N,Gersh B, et al. Renal Outcomes in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017; 70:2621–32.
往期回顧：
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編輯 田新芳┆美編 柴明霞┆製版 田新芳
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圖3. 3種NOAC分別與華法林對比後四項腎臟功能惡化指標的相對風險。
亞組分析將華法林使用者分為INR值>3、2~3和<2組，分別與NOAC對比發現，INR值>3的患者其eGFR下降≥30%、肌酐升高兩倍及AKI的發生風險明顯升高。相比于華法林組INR值2~3和INR值<2的患者，使用NOAC的患者各種腎功能惡化終點的風險降低，具體見圖4。
圖4. 華法林使用組INR值不同亞組與NOAC對比對於腎功能影響情況。
上述研究結果提示，房顫患者接受口服抗凝藥治療後出現腎功能下降情況較為普遍，NOAC，尤其是達比加群和利伐沙班在降低腎功能惡化風險方面或許優於華法林。
圖5. 不同抗凝藥物對於腎功能影響的對比以及可能機制。
劉彤教授點評
全球人群中8%~16%存在慢性腎臟疾病（CKD），是目前全球疾病負擔前十之一。CKD主要預防措施之一是避免腎毒性藥物。臨床實踐中，CKD和房顫常常合併存在，增加患者的卒中和出血風險。近期一些研究顯示，口服華法林存在潛在的腎毒性，即華法林腎病，其可能的原因是導致腎小球出血，進而引起腎小管阻塞和腎小管上皮損傷，此外華法林還可能通過導致血管鈣化引發腎損傷。目前NOAC廣泛應用於臨床，瞭解其對房顫患者腎功能的影響十分重要。
本研究是來自美國近1萬非瓣膜性房顫患者的真實世界研究，評估了臨床上三種NOAC與華法林相比對房顫患者急性和慢性腎臟疾病風險的影響。結果顯示，與華法林相比，達比加群和利伐沙班明顯減少腎臟損傷風險，而阿呱沙班並不能減少腎臟事件發生。此外，研究還發現服用華法林的房顫患者INR>3時，腎損傷風險明顯增加。
另外值得注意的是，無論服用哪種口服抗凝藥物，隨訪期內患者的腎功能均有一定程度的下降，提示我們對於服用口服抗凝藥物的房顫患者，應定期監測腎功能，腎功能明顯下降的患者如果服用華法林可考慮換用達比加群或利伐沙班，如果服用NOAC可考慮減量。
研究的局限性如下：1）研究為回顧性真實世界研究，混雜因素較多，但研究者都做了相應匹配，以減少其他混雜因素對結果的影響；2）研究中血肌酐的檢測頻度是預先設定的，腎功能不全和服用華法林的患者檢測頻率會多一些，但是eGFR和血肌酐研究終點是選擇最後一次檢測結果；3）研究平均隨訪時間較短，約10.7個月；4）由於腎功能衰竭發生例數較少，研究無法得到各組間的差異。因此，今後需要進一步研究華法林相關腎病的發生機制和易感人群，在臨床實踐中關注房顫患者腎功能的定期監測和腎臟損傷的預防。
❂ 專家簡介
劉彤，天津醫科大學第二醫院心臟科主任醫師，副教授，天津心臟病學研究所心房顫動診療中心副主任。美國Cedars-Sinai醫學中心醫學博士/博士後，天津醫科大學博士生導師。主要從事心臟起搏與射頻消融、心房顫動的基礎和臨床研究。現任中華醫學會心臟起搏與電生理分會青年委員、中華醫學會心臟起搏與電生理分會房顫工作組委員、中國心電學會委員、中國醫師協會心力衰竭專業委員會青委會常務委員、中國心力衰竭學會常務委員兼秘書、中國心臟聯盟暈厥學會委員。承擔國家自然科學基金項目3項，獲天津市科技進步獎2項，在JACC等SCI雜誌發表第一作者及通訊作者論文60余篇，主編及主譯英文專著各1部，副主編專著2部。
穀雲飛，鄭州大學附屬洛陽中心醫院心內科副主任，副主任醫師，現任中國醫師協會心臟重症委員會青年委員、中國老年保健醫學研究會老年心血管分會青年常務委員、中國醫促會心律與心電分會網路心電學組副主任委員、海醫會心臟重症委員會河南分會秘書、河南省心電生理與起搏分會射頻消融學組委員、河南省生物醫學工程學會介入分會委員、河南省卒中學會心律失常房顫委員會委員，《實用心電學雜誌》、《醫師線上》雜誌編委，洛陽心臟網、迴圈線上微信公眾平臺主編。2015年獲河南省青年心電圖大賽一等獎，發表各類論文20餘篇，參譯專著2部，參編專著1部。擅長心律失常的診斷治療、疑難心電圖分析，主攻心內科的臨床電生理檢查、射頻消融及永久起搏器植入。
參考文獻（滑動查看）
1. Brodsky SV, Nadasdy T, Rovin BH, et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int. 2011;80:181–9.
2. Brodsky SV, Collins M, Park E, et al. Warfarin therapy that results in an international normalization ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;115:c142–6.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016;18:1609–78.
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981–92.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139–51.
6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883–91.
7. Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2481–93.
8. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. On-treatment outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared with warfarin: insights from ROCKET AF. Circulation. 2016;134:37–47.
9. Chatrou ML, Winckers K, Hackeng TM, Reutelingsperger CP, Schurgers LJ. Vascular calcification: the price to pay for anticoagulation therapy with vitamin K-antagonists. Blood Rev. 2012;26:155–66.
10. Luo G, Ducy P, McKee MD, et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature. 1997;386:78–81.
11. Schurgers LJ, Joosen IA, Laufer EM, et al. Vitamin K-antagonists accelerate atherosclerotic calcification and induce a vulnerable plaque phenotype. PloS One. 2012;7:e43229.
12. Sparkenbaugh EM, Chantrathammachart P, Mickelson J, et al. Differential contribution of FXa and thrombin to vascular inflammation in a mouse model of sickle cell disease. Blood. 2014;123:1747–56.
13. Lee IO, Kratz MT, Schirmer SH, Baumhäkel M, Böhm M. The effects of direct thrombin inhibition with dabigatran on plaque formation and endothelial function in apolipoprotein E-deficient mice. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343:253–7.
14. Chan YH, Yeh YH, See LC, et al. Acute kidney injury in Asians with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin.J Am Coll Cardiol. 2016;68:2272–83.
15.Yao X,Tangri N,Gersh B, et al. Renal Outcomes in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017; 70:2621–32.
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