朱毅：多組學整合揭秘動脈粥樣硬化分子機制推動基礎研究臨床轉化

編者按：

2017年12月2-3日， “2017動脈粥樣硬化轉化醫學高峰論壇暨上海交大心臟論壇”在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院成功舉辦， 會議以轉化醫學為導向， 以動脈粥樣硬化為主題， 邀請了國內外著名心臟病學專家進行了專題講座， 為眾多專家、醫生及研究人員提供了該領域最新研究動向及最新指南。 醫聲網就心血管轉化醫學研究相關問題對中國病理生理學會副理事長、中國生理學會常務理事及迴圈專業委員會副主任委員、國際心臟研究會（ISHR）中國分會主席朱毅教授進行了專訪。

醫聲網：

在本次“2017動脈粥樣硬化轉化醫學高峰論壇”上主要以轉化醫學為發展方向、致力於將基礎研究向最優化的疾病診斷、治療和預防模式的轉化。

您多次受邀在國內外學術會議上做專題報告， 能否請您評價一下該會議的臨床價值， 以及對於該會議未來的發展和定位， 您有何建議？

朱毅教授：

我覺得這個會議辦得很成功。 因為目前在國內基礎研究和臨床研究很多， 但很少有平臺將兩者聯繫起來。 本次“動脈粥樣硬化轉化醫學高峰論壇”邀請到了國內外進行心血管臨床和基礎研究的專家， 把臨床和基礎研究緊密聯繫起來， 為研究人員開拓思路、為臨床醫生學習鞏固相關知識、為將基礎理論研究應用於臨床起了很好的帶頭作用。

醫聲網：

您作為國家科技部“973”重大蛋白質專案首席科學家並主持了多項國家基金委重點和重大國際合作項目， 您帶領團隊取得了豐碩的科研成果， 為探索生命科學的奧秘做出了巨大貢獻， 能否請您給我們分享一下您團隊的發展歷程和團隊建設的經驗心得？

朱毅教授：

其實儘管我在國內做過“973”等重點專案， 但我們主要目的還是解決包括動脈粥樣硬化在內的各種重大心血管疾病相關問題， 我和我們課題組還需要進一步學習提高。

早在1993年我到美國後， 就開始做動脈粥樣硬化和內皮細胞啟動相關研究。 研究過程中， 發現血流動力學對血管內皮細胞功能有影響。 例如， 層流對血管內皮細胞有保護作用， 而湍流可啟動血管內皮細胞某些因數，

從而促進動脈粥樣硬化的形成。 同時花生四烯酸代謝通路中有一個代謝產物受湍流的調控。 因此， 回國後我主要沿著花生四烯酸代謝通路進行血流動力學啟動內皮細胞因數相關分子機制研究， 現已發展到進行脂質代謝組學方面的研究。 另一方面， 為服務於臨床， 我們建立了組學平臺， 並與臨床疾病相結合以檢測臨床樣本， 希望找到一些指標性成分為臨床用藥作指導。

醫聲網：

此前有許多研究認為多不飽和脂肪酸， 如EPA、DHA對冠心病有保護作用， 能否請您分享一下多不飽和脂肪酸對心血管的保護機制？

朱毅教授：

實際上， 對心血管有保護作用的不飽和脂肪酸不僅有EPA和DHA。 在最早的研究中，

我們將花生四烯酸其中一條代謝通路中的可溶性環氧化物水解酶進行衍生化， 但是發現因這個酶的改變不僅阻斷了這一條代謝通路， 還使所有的代謝通路都發生了改變， 因此我們開始進行整個脂質代謝組學的研究。 進一步研究發現花生四烯酸的代謝酶同樣可以代謝EPA、DHA和ω-3等不飽和脂肪酸。 以前由於儀器檢測限的限制， 很多代謝產物無法檢測到， 導致一提到心血管保護相關的不飽和脂肪酸， 人們多會講到花生四烯酸、EPA、DHA等， 現在由於儀器精密度的提高， 代謝組學的研究將更為深入， ω-3等含量相對較低的不飽和脂肪酸及其代謝產物對心血管保護機制的研究將成為一個新的研究切入點。 至於不飽和脂肪酸是如何起到保護作用的， 這與它的整個代謝途徑涉及到的酶和代謝產物有關。 由於基因差異， 不同的人體內的代謝酶也有一定差異， 從而將不飽和脂肪酸代謝成不同的代謝產物， 在人體內引起不同的生理效應， 這就決定了脂肪酸在人體內最終的作用效果的差異。

醫聲網：

最後一個問題， 您作為中國病理生理學會副理事長、中國生理學會常務理事及迴圈專業委員會副主任委員和國際心臟研究會（ISHR）中國分會主席， 能否為我們展望一下未來心血管領域轉化醫學研究可能的突破點會是什麼？

朱毅教授：

就目前情況來看， 我個人認為三個主要突破點是靶向製劑的研究、幹細胞治療和以新技術發展為契機的多學科綜合的基礎研究。 因為無論是高血壓還是動脈粥樣硬化都是概念較大的心血管疾病，由於其機制極為複雜，相關機制研究遭遇到瓶頸，此時，以基因治療為導向的藥物靶向治療為相關疾病治療帶來了曙光。以降脂藥PCSK9為例，PCSK9通過促進低密度脂蛋白受體LDLR降解來調節血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝。抑制PCSK9可以顯著降低血漿LDL-C水準，因此PCSK9作為新的降脂靶點受到越來越多的關注。對於動脈粥樣硬化和高血壓這樣發病原因和機制仍不明確的疾病，我認為有待於機制研究方面的突破。我們可以通過代謝組學、宏基因組學及蛋白質組學等多組學整合，對相關機制進行深入研究，找到新的藥物作用靶點，研製新型靶向製劑以治療疾病。

因為無論是高血壓還是動脈粥樣硬化都是概念較大的心血管疾病，由於其機制極為複雜，相關機制研究遭遇到瓶頸，此時，以基因治療為導向的藥物靶向治療為相關疾病治療帶來了曙光。以降脂藥PCSK9為例，PCSK9通過促進低密度脂蛋白受體LDLR降解來調節血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝。抑制PCSK9可以顯著降低血漿LDL-C水準，因此PCSK9作為新的降脂靶點受到越來越多的關注。對於動脈粥樣硬化和高血壓這樣發病原因和機制仍不明確的疾病，我認為有待於機制研究方面的突破。我們可以通過代謝組學、宏基因組學及蛋白質組學等多組學整合，對相關機制進行深入研究，找到新的藥物作用靶點，研製新型靶向製劑以治療疾病。