抑鬱、焦慮狀態與血栓形成：研究現狀與思考

抑鬱、焦慮狀態與血栓形成：研究現狀與思考

作者：劉玥 陳可冀

心臟病患者由於心理應激及存在較重的心理負擔常伴發焦慮、緊張及抑鬱等精神心理問題， 而後者反過來又會增加患者心血管事件的發病率和病死率。 大量臨床研究表明， 精神心理異常(如抑鬱、焦慮狀態)與冠心病的高發病率與病死率密切相關。 因此2014年美國心臟病學學會在Circulation上發佈的科學聲明中將抑鬱狀態納入導致急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者不良預後的獨立危險因素之一。

臨床研究發現， 中國住院冠心病患者中大約有50%併發不同程度的焦慮和/或抑鬱狀態，

其中女性和老年患者是高發人群。 經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為冠心病的主要治療手段之一， 據統計， 中國目前每年完成的PCI例數約50萬， 且逐年遞增， 其數量已成為僅次於美國， 居全球第二；但PCI術後患者常常併發焦慮、抑鬱等精神心理異常， 二者互相影響， 已嚴重影響了冠心病患者PCI術後的預後。

前期學者已經發現一些與精神心理異常相關基因(如血清素、大麻素受體-1及糖皮質激素受體等)的多態性可能在心血管疾病的發展過程中扮演重要角色， 但具體機制尚不明確。 眾所周知， 動脈粥樣硬化斑塊進展繼發血栓形成、破裂是導致冠心病患者發生急性心血管事件的重要病理機制，

探尋抑鬱、焦慮狀態與血栓形成的相關性及其病理生理機制成為目前研究熱點之一。

一、研究現狀

2015年12月24日線上發表於Eur Heart J上的一篇題為"BDNF Val66Met基因多態性：抑鬱狀態導致血栓形成的一座可能橋樑"("BDNF Val66Met Polymorphism: A Potential Bridge Between Depression and Thrombosis")的研究論文首次對抑鬱狀態導致血栓形成的分子機制進行了相關研究。

既往研究發現， 腦源性神經營養因數(brain-derived neurotrophic factor， BDNF)基因上第196位核苷酸出現的單核苷酸多態性(SNP)可使第66位元密碼子編碼的纈氨酸(Val)轉變為蛋氨酸(Met)， 進而對BDNF的分泌效率產生影響， 並與人群抑鬱狀態的形成密切相關。 同時研究發現BDNF Val66Met的SNP被認為是心血管疾病發生的一種重要的遺傳危險因素。

該研究通過建立攜帶BDNF Val66Met等位基因的、具有人類精神異常相關症狀的小鼠模型， 在體觀察這種異常基因SNP對其血栓形成的影響。

結果發現， BDNFMet/Met基因小鼠具有臨床抑鬱樣表型， 同時發現其血液呈高凝及血小板高度活化狀態；對BDNFMet/Met基因小鼠及野生型小鼠(WT)的主動脈進行蛋白質組學對比分析結果表明， 兩者主動脈的差異蛋白質主要涉及血栓、炎症通路的相關因數， 且發現若將BDNFMet等位基因轉染至WT細胞可誘發其促炎/促栓表型的出現。

應用去乙醯化酶-1(Sirtuin 1， SIRT1)激動劑白藜蘆醇或CAY10591干預後能夠明顯啟動SIRT1的表達， 對BDNFMet/Met小鼠及由其轉染的WT細胞的血栓形成及血小板活化的相關指標具有較好的調控效應。 相反， 若抑制SIRT1的啟動可誘導WT鼠或細胞的促炎/促栓表型的出現。

該研究還通過臨床觀察發現， BDNF Met純合子與急性心肌梗死發生風險的升高密切相關。

綜上可知， 該研究發現具有焦慮/抑鬱表徵的BDNFMet/Met基因小鼠出現血小板活化、致血栓形成通路及血管相關蛋白表達的異常變化的特徵， 此外， 臨床研究資料表明BDNF Val66Met基因多態性(rs6265)對急性心肌梗死相關的血栓形成具有重要影響（圖1）。

圖1 BDNF Val66Met單核苷酸多態性在血栓形成中的可能機制示意圖

二、思考

精神心理異常合併心血管疾病屬於"雙心醫學"的研究範疇， 即關注于心理障礙與心血管疾病之間的互相影響和轉歸。 該研究分別從基礎與臨床兩個方面較清晰顯示了抑鬱、焦慮相關基因BDNF Val66Met多態性在升高ACS發生的風險及實驗性血栓形成方面扮演了重要角色， 從遺傳基因層面初步為精神心理異常導致血栓形成及急性心血管事件的發生提供了較直接的研究證據， 可能也為新藥的開發提供了一個潛在的分子靶點。

值得特別關注的是， 隨著冠狀動脈介入技術的高速發展， 我國PCI人群逐年增多， 面對諸多冠心病患者， 我們多關注於其發生急性心血管事件時的搶救與治療， 而較少關注其發病前的預防及治療後的康復，特別是患者對支架本身及治療預後可能存在諸多疑問，導致PCI術後大量患者出現焦慮抑鬱狀態，嚴重影響預後及生存品質的提高。

基於中國人群的臨床研究顯示，非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者PCI術後更容易出現焦慮與抑鬱狀態，其較多表現為A型及D型人格(type A/D personality)，該研究還通過PCI術後5年期的隨訪發現D型人格(焦慮及抑鬱水準較高)是PCI術後患者遠期發生主要不良心血管事件(MACEs)的獨立危險因素。對冠狀動脈旁路移植術(CABG)後患者的研究也得出較為相似的結論。

隨著合併抑鬱狀態的心血管疾病患者的不斷增多，臨床抗抑鬱藥物在冠心病患者中的大量使用，這勢必涉及藥物聯用的心血管安全性問題。理論上認為，抑鬱狀態既然可促進血栓的形成，那麼抗抑鬱治療某種程度上就應該對血栓形成有抑制作用，但事實卻並非如此。

已有大量研究發現，臨床常用的抗抑鬱藥——選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)如氟西汀、帕羅西汀及舍曲林等與靜脈血栓形成及靜脈血栓導致的血栓栓塞事件的發生密切相關，實驗研究也發現該類抗抑鬱藥物體外即能促進血小板的聚集、黏附現象的發生。

臨床實踐中發現抗抑鬱藥物與他汀類藥物長期聯用的安全性問題近年來也不斷顯現，由於這兩類藥物都是通過細胞色素P450(CYP450)系統代謝，聯合用藥導致的藥物相互作用風險隨之增加，已有臨床報導指出SSRIs類抗抑鬱藥與辛伐他汀聯用導致肌病及橫紋肌溶解的發生。

因此，精神心理異常與血栓的關係不能簡單用一元論解釋，其可能是多途徑、多機制的複雜聯繫。適當的有氧運動及行為心理綜合干預在合併精神心理異常的冠心病患者的治療中也扮演了重要角色，臨床實踐中已證實其對緩解焦慮、抑鬱狀態有良好效果，且可有效避免因多種藥物聯用而帶來的不良後果。

心臟康復的理念從既往只強調運動療法，轉變為心血管綜合二級預防策略，主要包括對影響患者預後的藥物、社會心理、活動、控煙及營養等因素的綜合干預。重視對心血管疾病患者的精神心理狀態篩查，早期發現、早期干預對於改善心血管疾病患者的預後逐步達到"身心同治"非常重要，也是心臟康復需要研究的重要內容之一。

參考文獻【略】

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而較少關注其發病前的預防及治療後的康復，特別是患者對支架本身及治療預後可能存在諸多疑問，導致PCI術後大量患者出現焦慮抑鬱狀態，嚴重影響預後及生存品質的提高。

基於中國人群的臨床研究顯示，非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者PCI術後更容易出現焦慮與抑鬱狀態，其較多表現為A型及D型人格(type A/D personality)，該研究還通過PCI術後5年期的隨訪發現D型人格(焦慮及抑鬱水準較高)是PCI術後患者遠期發生主要不良心血管事件(MACEs)的獨立危險因素。對冠狀動脈旁路移植術(CABG)後患者的研究也得出較為相似的結論。

隨著合併抑鬱狀態的心血管疾病患者的不斷增多，臨床抗抑鬱藥物在冠心病患者中的大量使用，這勢必涉及藥物聯用的心血管安全性問題。理論上認為，抑鬱狀態既然可促進血栓的形成，那麼抗抑鬱治療某種程度上就應該對血栓形成有抑制作用，但事實卻並非如此。

已有大量研究發現，臨床常用的抗抑鬱藥——選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)如氟西汀、帕羅西汀及舍曲林等與靜脈血栓形成及靜脈血栓導致的血栓栓塞事件的發生密切相關，實驗研究也發現該類抗抑鬱藥物體外即能促進血小板的聚集、黏附現象的發生。

臨床實踐中發現抗抑鬱藥物與他汀類藥物長期聯用的安全性問題近年來也不斷顯現，由於這兩類藥物都是通過細胞色素P450(CYP450)系統代謝，聯合用藥導致的藥物相互作用風險隨之增加，已有臨床報導指出SSRIs類抗抑鬱藥與辛伐他汀聯用導致肌病及橫紋肌溶解的發生。

因此，精神心理異常與血栓的關係不能簡單用一元論解釋，其可能是多途徑、多機制的複雜聯繫。適當的有氧運動及行為心理綜合干預在合併精神心理異常的冠心病患者的治療中也扮演了重要角色，臨床實踐中已證實其對緩解焦慮、抑鬱狀態有良好效果，且可有效避免因多種藥物聯用而帶來的不良後果。

心臟康復的理念從既往只強調運動療法，轉變為心血管綜合二級預防策略，主要包括對影響患者預後的藥物、社會心理、活動、控煙及營養等因素的綜合干預。重視對心血管疾病患者的精神心理狀態篩查，早期發現、早期干預對於改善心血管疾病患者的預後逐步達到"身心同治"非常重要，也是心臟康復需要研究的重要內容之一。

參考文獻【略】

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