北京時間2017年4月4日， 正在進行的AACR 2017大會上曝出關於腫瘤免疫治療重量級猛料。 去年， BMS公司的抗PD-1藥物， Opdivo， 在一項名為“CheckMate 026”的非小細胞肺癌（NSCLC）三期臨床試驗中宣告失敗，
圖1 高TMB表達與臨床獲益顯著相關， 且優於化療對照組
要瞭解這項研究的重要意義， 還得從去年BMS公司抗PD-1藥物Opdivo折戟一線NSCLC治療的臨床試驗說起， 也不得不提其與老對手默沙東公司的同類藥物Keytruda相愛相殺的歷史。
2016年8月， BMS對外宣佈了名為“CheckMate026”的三期臨床試驗的核心資料， 在PD-L1表達>5%的NSCLC患者中， Opdivo相比化療， PFS（無進展生存期， 4.2對5.9個月）和OS（總生存期， 14.4對13.2個月）都沒有顯著提高。 反觀默沙東公司的同類藥物Keytruda， 在以PD-L1表達>50%的NSCLC患者作為入組指標的名為“Keynote024”的臨床試驗中， ORR、PFS甚至OS均完勝，
圖2 BMS股價暴跌， Merck等股價上漲
2016年10月， 在歐洲腫瘤年會上， BMS公佈了CheckMate026的詳細資料， 結果依舊令人沮喪， 即使PD-L1表達>50%的患者，
大量的臨床前和臨床研究顯示， Keytruda和Opdivo這兩類藥物高度相似。 在兩家公司分別開展的“Keynote 024”和“CheckMate 026”這兩項臨床試驗中， 也都是以PD-L1的表達作為入組標準， 唯一不同的是Opdivo選擇PD-L1>5%為區分患者的指標， Keytruda選擇PD-L1>50%為指標。 同為PD-1抑制劑， 作用機制也基本相同， 且有相似的臨床設計， 為什麼帶來了南轅北轍的研究結果？Opdivo當時的這一跤， 跌得不明不白。
科學研究容不得僥倖心理， 真理也是越辯越明， 面對基於PD-1治療NSCLC的巨大市場， 尤其是一線治療市場， BMS放棄這一領域幾乎是不可能的。 由於對PD-L1表達檢測， 本身就存在一些挑戰[4， 5]， 在新的回顧性研究中，
圖3 藍印計畫評估PD-L1的IHC檢測的不同方法
事實上， 此次研究選擇TMB作為區分腫瘤免疫治療獲益人群並非一時的誤打誤撞， 而是有著深厚的科學基礎。 腫瘤是基因突變積累到一定程度引起的疾病， 基因突變產生的腫瘤新抗原會被免疫系統識別， 進而被免疫系統殺死和清除。 TMB負荷越高， 腫瘤表達的新抗原越多， 被免疫系統識別的可能性也就越大。除了新抗原數量之外，品質也至關重要[6，7]。
如今，國內不少企業在從事TMB與PD-1藥物臨床療效關聯性的研究，一些領先企業也已經發佈了相關產品，比如裕策生物開發的專門針對腫瘤免疫治療的基因檢測產品YuceOneTM，其核心競爭優勢就是在對免疫和腫瘤深刻理解的基礎上，針對TMB檢測從頭設計基因panel，測試結果優於國際同行。此外，在上個月，該公司發起了天梯計畫[8]，以進一步的探索和引領腫瘤精准免疫治療的方向。針對新抗原發現，AACR壁報#628 Neoantigens predicted by clonal mutation analysis in lung adenocar-cinoma patients 也展現了其和國內科研機構在neoantigen發現和轉化應用上的技術實力。
圖4 YuceOneTM檢測指標及性能
相比于針對特定基因突變起作用的腫瘤靶向藥物治療，腫瘤免疫檢查點抑制劑療法（ICIs）則代表了完全不同的抗腫瘤機制和療法。因其對惡性/晚期腫瘤治療的有效性和多癌種適用性，近年來異常火爆，不斷有新的適應症和藥物獲批。根據不完全統計，除了已經上市的Yervoy（BMS，靶向CTLA-4）、Opdivo（BMS，靶向PD-1），Keytruda（Merk，靶向PD-1），Tecentriq（Roche，靶向PD-L1）之外，全球有數十種ICIs藥物研發管線。相信在不遠的將來，國內PD-1/PD-L1藥物的上市和國產藥物的獲批就能實現。根據公開信息顯示，譽衡藥業、嘉和生物已將TMB納入其臨床試驗的檢測範圍。隨著此次CheckMate026最新結果的公佈，相信未來會有越來越多的藥企，將TMB納入ICIs藥物臨床試驗的檢測範圍。
參考文獻：
1.AACR 2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer：An Exploratory Analysis of CheckMate 026.
2.Remon J，Besse B，Soria JC.Successes and failures： what did we learn from recent first-line？treatment immunotherapy trials in non-small cell lung cancer？BMC Medicine2017.DOI： 10.1186/s12916-017-0819-3
3.Chemate026餘震，施貴寶再跌10%。
4.Hirsch FR，McElhinny A，Stanforth D，et al.PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer：Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay
Comparison Project.[J] J Thorac Oncol，2017；12：208–22
5.大叔快評：肺癌PD-L1要不要檢測？江湖需要一個統一的聲音。
6.RIZVI NA，HELLMANN MD，SNYDER A，et al.Mutational Landscape Determines Sensitivity to Programmed Cell Death-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Science，2015，348(6230)：124-8.
7.大叔快評：腫瘤突變負荷（TMB）會是下一個bio-marker嗎？
8.裕策生物：“天梯計畫”助力腫瘤精准免疫治療
盯！最熱的醫藥資訊請保持關注「桃花島科技」
被免疫系統識別的可能性也就越大。除了新抗原數量之外，品質也至關重要[6，7]。如今，國內不少企業在從事TMB與PD-1藥物臨床療效關聯性的研究，一些領先企業也已經發佈了相關產品，比如裕策生物開發的專門針對腫瘤免疫治療的基因檢測產品YuceOneTM，其核心競爭優勢就是在對免疫和腫瘤深刻理解的基礎上，針對TMB檢測從頭設計基因panel，測試結果優於國際同行。此外，在上個月，該公司發起了天梯計畫[8]，以進一步的探索和引領腫瘤精准免疫治療的方向。針對新抗原發現，AACR壁報#628 Neoantigens predicted by clonal mutation analysis in lung adenocar-cinoma patients 也展現了其和國內科研機構在neoantigen發現和轉化應用上的技術實力。
圖4 YuceOneTM檢測指標及性能
相比于針對特定基因突變起作用的腫瘤靶向藥物治療，腫瘤免疫檢查點抑制劑療法（ICIs）則代表了完全不同的抗腫瘤機制和療法。因其對惡性/晚期腫瘤治療的有效性和多癌種適用性，近年來異常火爆，不斷有新的適應症和藥物獲批。根據不完全統計，除了已經上市的Yervoy（BMS，靶向CTLA-4）、Opdivo（BMS，靶向PD-1），Keytruda（Merk，靶向PD-1），Tecentriq（Roche，靶向PD-L1）之外，全球有數十種ICIs藥物研發管線。相信在不遠的將來，國內PD-1/PD-L1藥物的上市和國產藥物的獲批就能實現。根據公開信息顯示，譽衡藥業、嘉和生物已將TMB納入其臨床試驗的檢測範圍。隨著此次CheckMate026最新結果的公佈，相信未來會有越來越多的藥企，將TMB納入ICIs藥物臨床試驗的檢測範圍。
參考文獻：
1.AACR 2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer：An Exploratory Analysis of CheckMate 026.
2.Remon J，Besse B，Soria JC.Successes and failures： what did we learn from recent first-line？treatment immunotherapy trials in non-small cell lung cancer？BMC Medicine2017.DOI： 10.1186/s12916-017-0819-3
3.Chemate026餘震，施貴寶再跌10%。
4.Hirsch FR，McElhinny A，Stanforth D，et al.PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer：Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay
Comparison Project.[J] J Thorac Oncol，2017；12：208–22
5.大叔快評：肺癌PD-L1要不要檢測？江湖需要一個統一的聲音。
6.RIZVI NA，HELLMANN MD，SNYDER A，et al.Mutational Landscape Determines Sensitivity to Programmed Cell Death-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Science，2015，348(6230)：124-8.
7.大叔快評：腫瘤突變負荷（TMB）會是下一個bio-marker嗎？
8.裕策生物：“天梯計畫”助力腫瘤精准免疫治療
盯！最熱的醫藥資訊請保持關注「桃花島科技」