雙聯抗血小板治療（DAPT， 阿司匹林聯合一種P2Y12受體拮抗劑）是急性冠脈綜合征（ACS）患者預防血栓事件的首選治療方法。 由於多種原因， 治療中P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷及坎格雷洛）轉換的現象並不少見， 但目前指南並未詳細說明如何進行轉換。 2017年由北美和歐洲抗血小板基礎、轉化及臨床專家牽頭共同制定的《P2Y12受體拮抗劑轉換使用國際專家共識》提供了詳細建議。
不同P2Y12受體拮抗劑的藥物特性對比
在轉換用藥時， P2Y12受體拮抗劑的結合位點（競爭性或非競爭性）、半衰期、起效速度及失效等藥理學差異均可影響其抗栓療效和安全性。
表1 四種P2Y12受體拮抗劑的藥物特性
與氯吡格雷和普拉格雷相比， 替格瑞洛是第一個可以口服卻不需要生物轉化就可直接發揮藥效且可與P2Y12受體可逆結合的抗血小板藥物，
P2Y12受體拮抗劑轉換策略推薦
共識對不同P2Y12受體拮抗劑之間的轉換模式進行了定義（表2）。
表2 常見P2Y12受體拮抗劑的轉換模式
從表2可以看到， 升級治療不涉及藥物相互作用。 降級治療會有潛在的藥物相互作用發生， 比如是從替格瑞洛轉換為氯吡格雷。
（一）口服P2Y12受體拮抗劑之間的轉換
口服P2Y12受體拮抗劑轉換模式有3種， 分別為升級、降級和轉換（圖1）。
圖1 口服P2Y12受體拮抗劑之間的轉換
急性期（事件發生<24h）/早期（1～30天）及晚期（30天～1年）/極晚期（＞1年）
1.升級（從氯吡格雷轉換為替格瑞洛或普拉格雷）
早期（尤其是急性期）， 從氯吡格雷轉換為替格瑞洛或普拉格雷時， 無論最後氯吡格雷的給藥時間及劑量如何， 均建議給予負荷劑量（LD）， 即替格瑞洛180mg或普拉格雷60mg， 後以常規劑量（MD）維持， 即替格瑞洛90mg Bid或普拉格雷10mg Qd。 晚期/極晚期時， 建議直接給予常規劑量， 不需負荷劑量， 轉換時機為末次服用氯吡格雷的24小時後。 在PLATO研究中， 隨機到替格瑞洛組的患者中， 近50%曾接受氯吡格雷預治療， 大部分給予300～600mg負荷劑量。 替格瑞洛的療效和安全性未因之前使用氯吡格雷而受影響。 基於PLATO等研究結果， 替格瑞洛替代或優於氯吡格雷作為雙抗治療策略的藥物選擇已得到國內外指南的強力推薦。
2.降級（從替格瑞洛或普拉格雷轉換為氯吡格雷）
從普拉格雷轉換為氯吡格雷的資料有限， 目前認為在急性期/早期進行轉換時， 給予氯吡格雷600mg是合理的， 而在晚期/極晚期時， 轉換為氯吡格雷時建議採用常規劑量方案， 即氯吡格雷75mg Qd， 給藥時機要在末次用藥24小時後。
無論患者是處於急性期/早期， 還是晚期/極晚期， 從普拉格雷轉換為氯吡格雷時應給予氯吡格雷負荷劑量， 但要在末次用藥24小時後轉換。
因出血或擔心出血而降級治療的患者， 從替格瑞洛或普拉格雷轉換為氯吡格雷時均建議使用常規劑量。
SCOPE研究是一項多中心、前瞻性、觀察性研究， 從義大利39個PCI中心納入1363名年齡≥18歲、因ACS行PCI治療的患者。分別有2.3%、3.3%、5.1%的患者在導管室、出院時及隨訪期間改變P2Y12受體拮抗劑的用藥。研究結果顯示，改變用藥的患者累積主要心血管不良事件（MACE）及淨臨床不良事件（NACE：MACE+出血事件）的發生率分別為1.6%和5.6%。研究隨訪期間，升級轉換的患者未出現缺血及出血事件，而降級轉換是NACE事件的獨立危險因素（OR 5.3;95%CI: 2.1-18.2;P=0.04）。該研究證實接受PCI治療的ACS患者，使用新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）替代氯吡格雷是安全的；而在ACS早期，用氯吡格雷替換新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）可能會增加臨床不良事件的發生風險。
圖1 SCOPE研究中P2Y12受體拮抗劑轉換的MACE和NACE事件
註冊研究資料顯示，住院中降級發生比例在5%～14%之間，出院後降級發生比例在5%～8%。雖然這一比例並不高，但該共識仍提示早期降級治療會導致患者再次缺血事件的發生，而是否早期降階在出血發生率方面無差異。
3.轉換（替格瑞洛和普拉格雷之間的相互轉換）
從替格瑞洛轉換為普拉格雷時，無論患者處於急性期/早期，還是晚期/極晚期，均應給予負荷劑量的普拉格雷，但應在末次用藥24小時後進行轉換。
從普拉格雷轉化為替格瑞洛時，對於穩定期患者，建議在末次給藥24小時後直接給予替格瑞洛常規劑量。而對於ACS急性期的患者，應在末次給藥24小時後給予替格瑞洛負荷劑量。
（二）口服與靜脈P2Y12受體拮抗劑之間的轉換
圖2 口服與靜脈P2Y12受體拮抗劑之間的轉換
1.從口服轉換為靜脈的橋接治療
因心臟或非心臟手術需停用P2Y12受體拮抗劑時，氯吡格雷和替格瑞洛應至少停用5天，而普拉格雷應至少停用7天，因此有必要行橋接治療。氯吡格雷/替格瑞洛停用2～3天或普拉格雷停用3～4天后，可考慮開始使用坎格雷洛（0.75μg/kg/min）進行橋接。通過測定血小板功能來指導啟用坎格雷洛橋接的時間是合理的。手術後，無論橋接策略如何，若嚴重出血風險可接受，應儘早給予氯吡格雷的負荷劑量（不建議用普拉格雷和替格瑞洛），若不能使用口服P2Y12受體拮抗劑，應考慮手術後用靜脈藥物橋接。
2.從靜脈轉換為口服的過渡治療
當考慮將坎格雷洛轉換為普拉格雷或氯吡格雷時，應在靜脈停用坎格雷洛後立即給予負荷劑量（在歐洲醫療機構的藥品說明書中，普拉格雷也可以在停用坎格雷洛前30分鐘給藥）。
美國食品藥品監督管理局（FDA）建議在將坎格雷洛轉換為替格瑞洛時，可在坎格雷洛用藥前、用藥期間或用藥後的任何時機立即給予替格瑞洛負荷劑量。而歐洲醫療機構則建議在停用坎格雷洛前30分鐘給藥。
2017年P2Y12受體拮抗劑換藥共識結合藥物的藥代藥動學特徵，大型隨機對照試驗和真實世界研究結果給出了換藥策略，對於指導臨床中不同P2Y12受體拮抗劑之間的轉換有重要意義。對於給ACS患者的個體化治療提供最優的DAPT方案有很大幫助。
心線上 專業平臺專家打造
編輯 岑聰丨美編 柴明霞丨製版 田新芳
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從義大利39個PCI中心納入1363名年齡≥18歲、因ACS行PCI治療的患者。分別有2.3%、3.3%、5.1%的患者在導管室、出院時及隨訪期間改變P2Y12受體拮抗劑的用藥。研究結果顯示，改變用藥的患者累積主要心血管不良事件（MACE）及淨臨床不良事件（NACE：MACE+出血事件）的發生率分別為1.6%和5.6%。研究隨訪期間，升級轉換的患者未出現缺血及出血事件，而降級轉換是NACE事件的獨立危險因素（OR 5.3;95%CI: 2.1-18.2;P=0.04）。該研究證實接受PCI治療的ACS患者，使用新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）替代氯吡格雷是安全的；而在ACS早期，用氯吡格雷替換新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）可能會增加臨床不良事件的發生風險。圖1 SCOPE研究中P2Y12受體拮抗劑轉換的MACE和NACE事件
註冊研究資料顯示，住院中降級發生比例在5%～14%之間，出院後降級發生比例在5%～8%。雖然這一比例並不高，但該共識仍提示早期降級治療會導致患者再次缺血事件的發生，而是否早期降階在出血發生率方面無差異。
3.轉換（替格瑞洛和普拉格雷之間的相互轉換）
從替格瑞洛轉換為普拉格雷時，無論患者處於急性期/早期，還是晚期/極晚期，均應給予負荷劑量的普拉格雷，但應在末次用藥24小時後進行轉換。
從普拉格雷轉化為替格瑞洛時，對於穩定期患者，建議在末次給藥24小時後直接給予替格瑞洛常規劑量。而對於ACS急性期的患者，應在末次給藥24小時後給予替格瑞洛負荷劑量。
（二）口服與靜脈P2Y12受體拮抗劑之間的轉換
圖2 口服與靜脈P2Y12受體拮抗劑之間的轉換
1.從口服轉換為靜脈的橋接治療
因心臟或非心臟手術需停用P2Y12受體拮抗劑時，氯吡格雷和替格瑞洛應至少停用5天，而普拉格雷應至少停用7天，因此有必要行橋接治療。氯吡格雷/替格瑞洛停用2～3天或普拉格雷停用3～4天后，可考慮開始使用坎格雷洛（0.75μg/kg/min）進行橋接。通過測定血小板功能來指導啟用坎格雷洛橋接的時間是合理的。手術後，無論橋接策略如何，若嚴重出血風險可接受，應儘早給予氯吡格雷的負荷劑量（不建議用普拉格雷和替格瑞洛），若不能使用口服P2Y12受體拮抗劑，應考慮手術後用靜脈藥物橋接。
2.從靜脈轉換為口服的過渡治療
當考慮將坎格雷洛轉換為普拉格雷或氯吡格雷時，應在靜脈停用坎格雷洛後立即給予負荷劑量（在歐洲醫療機構的藥品說明書中，普拉格雷也可以在停用坎格雷洛前30分鐘給藥）。
美國食品藥品監督管理局（FDA）建議在將坎格雷洛轉換為替格瑞洛時，可在坎格雷洛用藥前、用藥期間或用藥後的任何時機立即給予替格瑞洛負荷劑量。而歐洲醫療機構則建議在停用坎格雷洛前30分鐘給藥。
2017年P2Y12受體拮抗劑換藥共識結合藥物的藥代藥動學特徵，大型隨機對照試驗和真實世界研究結果給出了換藥策略，對於指導臨床中不同P2Y12受體拮抗劑之間的轉換有重要意義。對於給ACS患者的個體化治療提供最優的DAPT方案有很大幫助。
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