國內大多數氟喹諾酮類抗菌藥物說明書規定， 不宜用於、避免用於或禁用於18歲以下的兒童、妊娠及哺乳期婦女。 但事實上， 美國僅2002年就約有520000張氟喹諾酮類藥物的處方用於18歲以下兒童， 我國臨床實踐中也存在處方氟喹諾酮類藥物給兒童的情況。 為規範氟喹諾酮類藥物在兒童中的應用， 2017年12月19日， 廣東省藥學會發佈了《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應用中的專家共識》（附原文）。
兒童使用氟喹諾酮類藥物的適應證、劑量和療程
結合氟喹諾酮類藥品說明書、MICROMEDEX、英國兒童處方集和權威指南、專家共識， 整理了一些常見喹諾酮類藥物（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星）用於兒科的一些適應證、劑量及療程，
環丙沙星
1、腎盂腎炎、複雜尿路感染（1-17歲患兒）：（療程10-21天）（美國、歐盟）
口服：10-20mg/kg， q12h（每次最大劑量750mg）
靜脈：6-10mg/kg， q8h(每次最大劑量400mg）
2、吸入性炭疽（出生後-17歲）：（療程60天）（中國、美國、歐盟）
口服：10-15mg/kg， q12h（每次最大劑量500mg）
靜脈滴注：（10-15mg/kg， q12h（每次最大劑量400mg）
3、銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染：（10-14d）（歐盟）
口服：20mg/kg， q12h(每次最大劑量750mg）
靜脈：10mg/kg， q8h（每次最大劑量400mg）
4、鼠疫：（療程10-21天）（美國）
靜脈：10mg/kg， q8h-q12h（每次最大劑量400mg）
口服：15mg/kg， q8h-q12h（每次最大劑量500mg）
5、其他嚴重感染（發熱伴中性粒細胞減少、胃腸道感染）（其它）
靜脈：10mg/kg， q8h(每次最大劑量400mg）
口服：20mg/kg， q12h(每次最大劑量750mg）
左氧氟沙星
1、吸入性炭疽（≥6個月患兒）：（療程為60天）（中國、美國、歐盟）
患兒>50kg（≧6個月）：500mg， qd
患兒<50kg（≧6個月）：8mg/kg， q12h（每次劑量不超過250mg）
2、鼠疫：（療程10-14天）（美國）
患兒>50kg（≧6個月）500mg， qd
患兒<50kg（≧6個月）：8mg/kg， q12h（每次劑量不超過250mg）
3、社區獲得性肺炎：（療程10天）（其它）
6個月-5歲：8-10mg/kg， q12h（最高劑量750mg/d）
5-16歲：8-10mg/kg， qd
骨骼成熟的青少年：500mg， qd
4、急性細菌性鼻竇炎：（療程10-14天）（其它）
10-20mg/kg/d， q12-24h， po
5、耐多藥結核：（WHO指南）
7.5-10mg/kg， qd（每日最大劑量750mg）
靜脈劑量同口服一樣
莫西沙星
耐多藥結核：（WHO指南）
7.5-10mg/kgqd（每日最大劑量400mg）
0.5%左氧氟沙星滴眼液
細菌性結膜炎（FDA≥6歲兒童， EMA≥1歲兒童）
1-2d：1-2滴/次， q2h（清醒， 一天最多8次）
3-7d：1-2滴/次， q4h（清醒， 一天最多4次）
CFDA說明書：1滴/次， tid（根據症狀適當增減， 角膜炎治療急性期每15-30min滴眼一次， 嚴重病例開始30min內每5min滴眼一次）
1.5%左氧氟沙星滴眼液
角膜潰瘍（≥6歲兒童）
1-3d：1-2滴/次， q30min-2h（清醒）；1-2滴/次， q4-6h（休息）
4d-治療結束：1-2滴/次， q1-4h（清醒）
0.3%環丙沙星滴眼液
1、細菌性結膜炎（≥0歲兒童）
1-2d：1-2滴/次， q2h（清醒）
3-7d：1-2滴/次， qid（每日4次）
2、角膜潰瘍（≥0歲兒童）
第1d前6小時：2滴/次， q15min， 第1d後18小時：2滴/次， q30min
第2d：2滴/次， q1h
3-14d（療程可能超14d）：2滴/次， q4h
3、CFDA說明書：一次1～2滴， 一日3~6次
0.3%氧氟沙星滴眼液
1、細菌性結膜炎（≥1歲兒童）
1-2d：1-2滴/次， q2-4h
3-7d：1-2滴/次， qid
2、角膜潰瘍（≥1歲兒童）
1-2d：1-2滴/次， q30min（清醒）；1-2滴/次， q4-6h（休息）
3-7d：1-2滴/次， q1h（清醒）
7-9d或治療結束：1-2滴/次， qid
3、CFDA說明書：1滴/次， tid（根據症狀適當增減）
0.5%莫西沙星滴眼液
細菌性結膜炎（≥0歲兒童）
1滴/次， bid-tid， 7d
0.3%環丙沙星地塞米松滴耳液
1、急性中耳炎（≥6個月兒童）
4滴/次， bid， 7d
2、外耳炎（FDA：≥6個月兒童；EMA：≥1歲兒童）
4滴/次， bid， 7d
3、CFDA：成人一次6～10滴， 一日2～3次。 對小兒適當減少滴數
0.2%環丙沙星滴耳液
外耳炎（≥1歲兒童）
0.25ml， bid， 7d
0.3%氧氟沙星滴耳液
1、急性中耳炎（≥1歲兒童）
5滴， bid， 10d
2、慢性化膿性中耳炎（≥12歲兒童）
10滴， bid， 14d
3、外耳炎（≥6個月兒童）
6個月-13歲兒童：5滴， qd， 7d
≥13歲兒童：10滴， qd， 7d
4、CFDA：成人一次點耳6-10滴， 一日2次。 對小兒適當減少滴數。
兒童使用氟喹諾酮類藥物必須滿足的幾個條件
1、目前無其他安全有效的治療藥物可用；
2、藥敏試驗顯示對氟喹諾酮類藥物敏感的重症感染患者；
3、兒童使用氟喹諾酮藥物必須請感染學專家、感染科臨床藥師會診， 在充分權衡利弊後謹慎使用；
4、對於超說明書用藥的情況， 應通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會審批備案， 並做好患者及家屬的知情同意， 以盡可能避免因用藥引起的醫療糾紛；
5、使用氟喹諾酮類藥時應謹慎嚴格控制劑量和時間， 避免長期用藥， 同時密切注意短期可能出現的不良反應（如關節軟骨的變化、中樞神經系統影響等）， 必要時作隨訪。
附原文：
氟喹諾酮類抗菌藥物主要通過抑制細菌DNA旋轉酶和拓撲異構酶IV，
儘管氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童治療中被限制使用， 但事實上， 美國僅2002年就約有520000張氟喹諾酮類藥物的處方用於18歲以下兒童， 其中有13800張處方是給予嬰兒及2-6歲兒童的，2750張處方是給予2歲以下嬰幼兒的[5]。而且近年來越來越多的資料證實，兒童接受氟喹諾酮類藥物治療後出現關節軟骨損傷的發生率和嚴重程度要遠遠小於動物[6,7]。我國臨床學者對於18歲以下的兒童能否使用氟喹諾酮類藥物的問題有很大爭議，因此本共識介紹氟喹諾酮類藥物在兒童的藥代動力學特點及安全性問題（主要集中在軟骨、關節的不良反應），以及目前兒童使用喹諾酮類藥物的一些情況，以期給臨床指導。
一、氟喹諾酮類藥物在兒童中的藥代動力學
有關氟喹諾酮類藥物在兒童患者中藥代動力學研究較少，目前研究顯示兒童的藥代動力學特徵不同于成年人，且不同種類的氟喹諾酮類抗菌藥物的藥代動力學也有差別。臨床研究較多的為環丙沙星和左氧氟沙星在兒童患者中的藥代動力學特點。
1.1 環丙沙星
環丙沙星在兒童中的藥代動力學特徵與成人不同，與體內含水量的變化有關，影響藥物的分佈容積。有關環丙沙星在兒童體內的藥代動力學研究主要來自於合併肺囊性纖維化的患兒，結果顯示環丙沙星在兒童中的平均消除半衰期短于成年人，且兒童對於環丙沙星的系統清除率較成人有所增加，因此對於肺囊性纖維化患兒，環丙沙星的使用量高於成人的推薦劑量，推薦口服環丙沙星40 mg/kg/d，靜脈使用環丙沙星30 mg/kg/d [8]。相反的是環丙沙星在＜1歲嬰幼兒中的半衰期要長於1-5歲兒童，但是最大血藥濃度並沒有差別[9]。與年齡較大的兒童和成年人相比，年齡較小的幼兒口服環丙沙星，其生物利用度有所下降。
1.2 左氧氟沙星
與環丙沙星相似，左氧氟沙星的藥代動力學也與年齡有關。左氧氟沙星在兒童患者的吸收和分佈容積與成人類似，與年齡無明顯相關性。但是左氧氟沙星的消除呈年齡依賴性，對於5歲以下兒童，左氧氟沙星被清除的速度比成人快兩倍，因此藥物的全身暴露量，用AUC(在濃度-時間曲線下的區域)來表示，兒童大約是成年人的一半（口服劑型的AUC與靜脈給藥的AUC相當）。因此5歲以上兒童使用左氧氟沙星的劑量推薦10 mg/kg qd ，而6個月至5歲的兒童劑量推薦10 mg/kg q12h（口服與靜脈用藥劑量相同）[10]。除年齡外，體重也是影響左氧氟沙星清除率的重要因素[11]。
二、氟喹諾酮類藥物的不良反應
氟喹諾酮類抗菌藥物最常見的不良反應是胃腸道反應，如噁心，嘔吐，腹瀉和腹痛。中樞神經系統反應（可表現為失眠、頭暈、震顫等）、皮膚過敏、光敏反應和肝酶升高也常出現。對於兒童患者，軟骨毒性、肌腱炎、肌腱斷裂等不良反應應重點關注[3,12]。
2.1 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關節損傷的動物實驗
毒理學研究發現氟喹諾酮類藥物會引起動物關節（特別是負重關節）、軟骨病變的不良反應[13].。其典型的組織學改變是軟骨細胞呈水皰樣變化，出現裂隙、軟骨細胞聚集及關節非炎性滲出；電鏡下可觀察到軟骨細胞壞死。動物可表現為急性關節炎（關節腫、活動受限）。但是根據研究發現，氟喹諾酮類藥物致關節軟骨損傷有以下幾個特點：1. 不同種類、不同劑量和療程的氟喹諾酮類藥物對動物的關節、軟骨損傷的程度不同，其風險與劑量、療程呈正相關。一項評估環丙沙星在幼年小獵犬中安全性的研究結果顯示：給予口服環丙沙星治療14天后，其中90 mg/kg/d治療組的小獵犬有關節病變的臨床症狀，30 mg/kg/d治療組的小獵犬沒有相關的臨床症狀。但是30 mg/kg/d和90 mg/kg/d治療組的小獵犬組織病理學研究均顯示有軟骨損傷，並且該病變在動物生長過程中（5個月觀察期）持續存在。而劑量為10 mg/kg/d，療程14d的環丙沙星治療組，小獵犬並未出現關節毒性，其成長沒有受影響[14]。2. 氟喹諾酮類藥物對不同種類的動物關節損傷的程度不同，其中狗是最易出現關節損傷的物種。有研究評估氟喹諾酮類藥物對小羊羔生長軟骨的影響（與小獵犬和小鼠相比，小羊羔的生長發育和活動特點與人類更接近），結果顯示：給予環丙沙星或加替沙星14d後（給藥劑量等效于兒童的治療劑量），在臨床症狀和微觀組織檢查方面，小羊羔的關節軟骨並未顯示任何異常[15]。
2.2 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關節損傷的人類臨床試驗
2004年，美國食品藥品監督管理局（FDA）公佈了有關環丙沙星臨床試驗的安全性資料分析結果。這是一項大型的前瞻、隨機、對照、雙盲、多中心的臨床研究，該研究評估了環丙沙星治療1-17歲兒童複雜尿路感染的安全性（其中環丙沙星治療組335人，對照組349人）。用藥6周後隨訪，環丙沙星治療組和對照組的關節病變率為9.3％和6.0％（95％CI，-0.8〜7.2）。隨訪1年結束時，累積關節病變率分別為13.7％和9.5％（95％CI，-0.6〜9.1）[16]。
Noel等人根據3項多中心有效性試驗評價2,523名兒童使用左氧氟沙星的安全性（其中共2,233名兒童完成了1年的隨訪，左氧氟沙星治療組1340人，對照組893人，年齡為6個月-16歲），研究統計患者發生一個或多個骨骼肌不良事件（關節炎、關節痛、腱病變或步態異常）的人數。結果表明：左氧氟沙星治療組骨骼肌不良事件的發生率高於非喹諾酮藥物對照組，其中隨訪2個月治療組與對照組骨骼肌不良事件的發生率為2.1%和0.9% (P=0.04)，隨訪12個月該不良反應發生率為3.4%與1.8% (P=0.03)[17]。為進一步評估氟喹諾酮類藥物對兒童的長期安全性，Bradley等對上述207位已發生骨骼肌不良反應或者毒性風險增加的患兒進行5年的長期隨訪（其中124位患兒來自左氧氟沙星治療組，83位患兒來自非喹諾酮治療組）。5年隨訪結束時統計，僅有2例患兒（兩組各1例）出現可能由於藥物治療導致的骨骼肌不良事件，資料安全和監測委員會對這2例不良事件的判斷結果為：沒有1例不良事件與研究藥物的相關性為“可能相關”。該結果表明左氧氟沙星致軟骨損傷並不常見，而且可能是可逆的[18]。
Kaguelidou等人系統評價了環丙沙星在新生兒中的有效性、安全性及藥代動力學特點。該研究共納入1996年至2009年的32篇文獻，共有451位新生兒因多藥耐藥或臨床一線治療無效、病情惡化接受環丙沙星的治療。研究結果發現環丙沙星治療組未發生嚴重不良反應，而且在對軟骨損傷和生長的影響方面（隨訪期僅為治療結束後的幾個月內），環丙沙星治療組和對照組沒有顯著差異[19]。
金福調查觀察了121例發生感染性疾病的患兒使用氟喹諾酮（環丙沙星、左氧氟沙星）後的不良反應，其中發生髖關節酸痛的3例，占2.5%。所有病例停藥後症狀在短期內緩解消失。停藥隨訪1年，患兒發育未見異常 [20]。
此外不同類型的氟喹諾酮類抗菌藥物導致骨關節損傷的幾率不同，其中一項佇列研究結果顯示，培氟沙星和左氧氟沙星致骨關節損傷不良反應的發生率分別為18.2%和3.3% [21]。
2.3 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關節損傷的作用機制
氟喹諾酮類藥物致軟骨損傷的具體機制尚未清楚，目前研究發現其對DNA、膠原纖維和蛋白多糖合成產生抑制效應及氧化應激等可致軟骨損傷。此外氟喹諾酮類藥物的鎂離子螯合性可降低鎂離子利用量，影響軟骨細胞表面分子整合素的正常功能，也可導致軟骨細胞損傷[22]。
三、氟喹諾酮類藥物在兒童患者臨床應用中的爭論
由於氟喹諾酮類抗菌藥物可致幼年動物的關節、軟骨損傷，對於氟喹諾酮藥物在兒科的臨床應用，目前臨床領域存在著兩種不同的意見。一方反對氟喹諾酮用於兒童，而另一方認為兒童也不應完全禁用氟喹諾酮類藥物。
反對兒童使用氟喹諾酮：《中華人民共和國藥典（二部）臨床用藥須知》闡明氟喹諾酮藥物應避免用於18歲以下的未成年人[23]。《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》中關於氟喹諾酮藥物的闡述為：18歲以下未成年患者、妊娠期及哺乳期婦女應避免使用本類藥物[24]。而且大多藥品說明書規定氟喹諾酮類抗菌藥物不宜用於、避免用於或禁用於18歲以下的小兒及青少年。
兒童不應完全禁用氟喹諾酮類藥物：1996年中華兒科雜誌就“關於喹諾酮類藥物在兒童的應用”問題，徵詢了國內一些權威兒科專家的意見，專家意見都認為兒童不禁用喹諾酮類藥物，但要嚴格掌握適應症，並注意觀察藥物的毒副作用 [25]。《諸福棠實用兒科學》認為：對兒童不應禁用氟喹諾酮類藥物，使用劑量不應超過10～15 mg/(kg·d)，療程不要超過7天[26]。《馬丁代爾大藥典》闡明：對於兒童和青少年不應絕對禁止應用氟喹諾酮類藥物，在權衡利弊的情況下，兒童和青少年可以使用氟喹諾酮類藥物[27]。且世界衛生組織《兒童基本藥物清單》中包括了可用于兒童結核病治療的氧氟沙星和左氧氟沙星、及治療兒童志賀菌感染的環丙沙星。
四、氟喹諾酮藥物在兒童中的應用
雖然對於兒童能否使用氟喹諾酮類藥物，臨床至今未有統一的共識，但是在特殊病情下，仍有說明書或指南提及兒童可使用氟喹諾酮類藥物治療。以下結合藥品說明書、MICROMEDEX[28]、英國兒童處方集[29]和權威指南、專家共識，本共識整理了一些常見喹諾酮類藥物（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星）用於兒科的一些適應證、劑量及療程（見表1），以期為臨床用藥提供指導和依據。
4.1 全身用氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童中的應用
4.1.1 已被批准的適應證
總結氟喹諾酮類藥物已被中國食品藥品監督管理局（CFDA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）批准的適應證。
4.1.1.1 吸入性炭疽（暴露後）
左氧氟沙星（可樂必妥）已被CFDA、FDA及EMA批准用於≥6個月兒科患者吸入性炭疽（暴露後）的治療，環丙沙星（西普樂注射液）已被CFDA、FDA及EMA批准用於出生後-17歲的患兒及成人吸入性炭疽（暴露後）。對於疑似或確診暴露炭疽芽孢桿菌孢子後必須儘快開始藥物的治療。美國免疫實踐諮詢委員會（ACIP）推薦儘早給予炭疽吸附疫苗，同時推薦環丙沙星（或多西環素）作為吸入性炭疽（暴露後）的一線預防用藥，左氧氟沙星作為二線預防用藥（不能耐受環丙沙星或對環丙沙星耐藥）[30]。左氧氟沙星對炭疽吸入暴露後的預防作用尚未對人體進行試驗，且兒童使用左氧氟沙星超過14天治療的安全性尚未研究。僅在獲益大於風險時，才能使用左氧氟沙星長期治療。
儘管兒童限制使用環丙沙星或多西環素（＜8歲），但鑒於炭疽的嚴重性，對於接觸過霧化的炭疽孢子的＜18歲的兒童依然推薦服用環丙沙星或多西環素。當分離的炭疽桿菌對阿莫西林的最低抑制濃度(MIC)≤0.125µg/ml時，阿莫西林也可作為一線用藥的替代藥物（阿莫西林也未被批准用於治療和預防吸入性炭疽）。可考慮從環丙沙星或多西環素向阿莫西林轉換，以完成60天的治療療程。
如果確認患者暴露後應儘快實施抗菌藥物治療，服藥療程不少於60天。若給予抗菌藥物治療的同時給予炭疽疫苗，抗菌藥物應持續服用到第三劑疫苗結束後的第14天（即使抗菌藥物的療程可能已超過60天）。
4.1.1.2 嚴重和複雜的尿路感染、複雜性腎盂腎炎
尿路感染患者感染的病原菌90%為革蘭陰性菌，特別是大腸埃希菌和銅綠假單胞菌。FDA和EMA批准環丙沙星用於治療1-17歲兒童的複雜性腎盂腎炎、嚴重和複雜的尿路感染。由於與對照藥（頭孢菌素）相比，骨骼肌和神經系統等不良反應的發生率較高，環丙沙星並不是治療複雜性腎盂腎炎和複雜性尿路感染的一線用藥。因此指南認為氟喹諾酮不推薦用於經驗性治療急性非複雜性膀胱炎，但氟喹諾酮類可作為不能耐受標準治療、多藥耐藥時的替代治療藥物[31]。2017年7月CFDA發佈《關於修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告》，也修改了全身使用氟喹諾酮類藥品的適應證，對於單純性尿路感染和急性非複雜性膀胱炎，只有在沒有其他治療選擇的情況下，才可使用氟喹諾酮類抗菌藥物。
4.1.1.3 鼠疫
FDA批准左氧氟沙星用於≥6個月兒童及成人鼠疫的治療。FDA批准環丙沙星用於從出生至17歲患兒及成人的鼠疫治療，該適應症的有效性研究來源於動物。一旦懷疑有鼠疫，應立即開始靜脈治療，待患者病情改善後，可口服治療。美國國家疾病控制與預防中心（CDC）推薦氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星、環丙沙星）作為兒童治療鼠疫的一線治療藥物[32]，治療時間為10至14天，或燒退2天后。
4.1.1.4 銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染
囊性纖維化患者存在先天基因的異常，反復慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是患兒死亡的主要原因，其中銅綠假單胞菌為主要感染病原菌。環丙沙星被EMA批准用於治療因銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染的患兒。對於囊性纖維化患兒的銅綠假單胞菌感染常用治療方案有霧化多粘菌素或妥布黴素±口服環丙沙星。銅綠假單胞菌感染的早期治療並沒有明確最優的抗菌治療方案，且目前沒有證據表明聯用口服環丙沙星會對治療帶來額外的獲益。其中EPIC研究的結果表明對於新診斷的銅綠假單胞菌感染患兒，妥布黴素聯用環丙沙星並沒有優於單用妥布黴素[33]。美國囊性纖維化基金會2014年《囊性肺纖維化指南》中推薦霧化吸入抗菌藥物用於治療銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染，如吸入妥布黴素（300mg，bid）28d [34]。雖然霧化妥布黴素對於銅綠假單胞菌感染的初始治療是有效的，但並非所有患者都治療成功。因此許多臨床專家都推薦加用其他抗菌藥物用於慢性感染患者、耐藥患者。
4.1.2 未被批准的適應證
4.1.2.1 發熱伴中性粒細胞減少
中性粒細胞缺乏伴發熱是腫瘤患兒的常見棘手問題，及時恰當的抗菌藥物治療可有效減少患兒感染相關的死亡率。美國IDSA指南和中國指南均提出在治療前對患兒的病情危險度進行評估（高危患兒還是低危患兒），臨床應根據患兒的危險度分層經驗性選擇抗菌藥物[35-37]。
低危患兒是指預期粒細胞缺乏的時間≦7d、無活動性合併症，同時肝腎功能正常或損害較輕且穩定的患兒。對於低危患兒可在門診或住院接受口服或靜脈注射抗菌藥物進行初始經驗性治療。美國IDSA指南納入的文獻對比了氟喹諾酮單藥，或者氟喹諾酮聯合阿莫西林克拉維酸鉀口服和靜脈用藥之間的差別。結果顯示口服和靜脈用藥之間治療失敗率沒有顯著差異，且沒有感染導致的死亡病例報導。若患兒在接受經驗性口服治療48h後，患兒發熱及臨床症狀無好轉，應住院重新評估並開始靜脈使用廣譜抗菌藥物治療[37]。而高危患兒必須立即住院治療，經驗性初始用藥為能覆蓋銅綠假單胞菌的ß-內醯胺類抗菌藥物，推薦碳青黴烯類、頭孢吡肟、呱拉西林/他唑巴坦作為高危患兒初始的經驗治療用藥。抗菌藥物的治療療程應持續用至患兒ANC≥0.5*109/L，可根據病情適當延長。
一般情況下不因預防為目的而使用抗菌藥物，對於預計中性粒細胞缺乏≤7d的低危患兒，不推薦預防性應用抗菌藥物。對於高危患兒，推薦預防性用藥。成人預防用藥推薦選用氟喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星），但是由於動物試驗顯示氟喹諾酮類藥物對骨關節有毒性作用，因此臨床對於兒童患者不常規使用氟喹諾酮類藥物用於預防。高品質的臨床試驗並未評估氟喹諾酮用於兒童預防的風險-效益比，但是對於高風險患者，如接受異基因造血幹細胞移植或者急性白血病誘導治療期可酌情考慮使用氟喹諾酮類藥進行預防[35]。延長氟喹諾酮的預防使用的時間可能會增加這類人群細菌耐藥的風險[38]。
4.1.2.2 社 區獲得性肺炎：
2011年由兒科感染病學會（PIDS）和美國感染病學會（IDSA）聯合制定的首個美國嬰兒及＞3個月兒童的社區獲得性肺炎（CAP）處理指南推薦[39]：對於住院患兒，若同時考慮非典型病原菌（肺炎支原體和肺炎衣原體）感染時，經驗性用藥推薦加用阿奇黴素，替代藥物可選擇克拉黴素、紅黴素和多西環素（＞8歲兒童）。對於骨骼發育成熟的青少年或者不能耐受大環內酯類的≥6個月的兒童也可選左氧氟沙星作為替代藥物。
考慮肺炎鏈球菌感染的患者，若患兒有嚴重過敏史（包括速髮型過敏史），治療可選擇氟喹諾酮類（如左氧氟沙星）、利奈唑胺、克林黴素（如敏感）。氟喹諾酮類藥物不常規用於治療兒童的流感嗜血桿菌感染，除非患兒對所有口服的ß內醯胺類藥物有嚴重的過敏反應。
4.1.2.3 急性中耳炎（復發和/或耐藥）：
我國《兒童急性中耳炎診療——臨床實踐指南 (2015年制定) 》中推薦兒童急性中耳炎的一線治療藥物為阿莫西林或口服阿奇黴素，並未提及喹諾酮類藥物作為選擇[40]。美國兒科學會，2013年《急性中耳炎的診斷與治療指南》中推薦治療抗菌藥物並不包含喹諾酮類。左氧氟沙星未被FDA批准用於兒童，而利奈唑胺也未被FDA批准用於治療急性中耳炎。因此只有對於反復發作和/或多藥耐藥的急性中耳炎患兒，應經兒科專家、抗感染專家、檢驗科專家等的綜合評估，在有細菌培養及藥敏結果支持等條件下，才可謹慎使用左氧氟沙星和利奈唑胺[41]。
4.1.2.4 胃腸道感染（傷寒、沙門氏菌、志賀菌感染，細菌性痢疾）
急性胃腸炎是兒科消化系統常見疾病之一，臨床上常表現為腹瀉（大便水樣、次數增加）、伴或不伴嘔吐、腹痛及發熱。兒童腹瀉主要發生在發展中國家，是我國的常見病之一，也是5歲以下兒童的主要死亡原因之一。抗菌藥物並不是治療急性胃腸炎的常規用藥，只在特定病原體或臨床確診的情況下才能使用。急性胃腸炎常見的病原菌為沙門氏菌、志賀氏菌和霍亂弧菌。
我國2009年發表的《兒童腹瀉病診治治療原則的專家共識》中表明要合理使用抗菌藥物，對於急性水樣便腹瀉不常規使用抗菌藥物，但若為粘液膿血便多為侵襲性細菌感染，須使用抗菌藥物，藥物可根據當地的藥敏情況經驗性選擇，但共識中未提及具體抗菌藥物的種類[42]。《歐洲兒童急性胃腸炎處理循證指南 (2014年版)》主要推薦阿奇黴素和頭孢曲松鈉，環丙沙星可作為無其他藥物可選擇時的替代藥物[43,44]。
馬家明等分析了某醫院十年間（2003年-2012年）兒童感染性腹瀉細菌譜與耐藥性變遷，結果顯示細菌耐藥率有上升趨勢[45]。近5年來大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率高達79.9%，志賀氏菌對環丙沙星的耐藥率為53.1%，而腸球菌對環丙沙星的耐藥率為69.3%。實驗統計結果表明，兒童感染性腹瀉常見病原菌對氟喹諾酮類的耐藥率高，但是革蘭陰性菌對於對呱拉西林/他唑巴坦敏感性較高，對亞胺培南的敏感率高達100%。因此對於胃腸道感染患者抗菌藥物的使用應結合細菌藥敏結果，兒童優選敏感性高、安全性高的抗菌藥物。
4.1.2.5 急性細菌性鼻竇炎
美國傳染病學會（IDSA）推薦對於兒童急性細菌性鼻竇炎，阿莫西林克拉維酸（90 mg/kg/d，bid）為一線治療藥物。而對於既往出現青黴素I型超敏反應、或初始經驗治療效果不佳/存在耐藥的嚴重感染兒童，可選左氧氟沙星作為二線替代藥物 [46]。克林黴素聯合三代頭孢推薦作為有青黴素過敏史(非I型超敏反應)患兒的替代藥物。同時指南提出兒童或青少年應在沒有其他安全、有效的可替代藥物選擇的情況下謹慎使用氟喹諾酮類藥物。
4.1.2.6 布魯桿菌病
2012年《布魯氏菌病診療指南（試行）》表明對布魯氏菌病急性期的治療，兒童推薦使用利福平聯合複方新諾明治療（8歲以上兒童治療藥物選擇同成年人），成人急性期的一線治療藥物多西環素合用利福平或鏈黴素，不能使用一線藥物或效果不佳的病例可酌情選用利福平+氟喹諾酮類，對於難治性病例可一線藥物+氟喹諾酮藥物[47]。
4. 1. 2.7 耐藥結核病
根據2014年世界衛生組織（WHO）制定的國家結核病規劃指南—兒童結核病管理(第2 版)。單耐藥結核病：如果治療前已知或懷疑對異煙肼單耐藥，或患兒所在地區異煙肼耐藥率高，若患者的病變範圍比較廣泛，建議加用一種氟喹諾酮類藥物，同時延長治療時間至9個月以上。對利福平單耐藥者建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療12-18個月，並且至少在治療起始的2個月加用吡嗪醯胺。
耐多藥結核病：兒童耐多藥和廣泛耐藥結核病的治療與成人相似，對懷疑為耐多藥結核病的兒童應進行經驗性治療，但適宜的療程尚不明確。建議對於確診或懷疑耐多藥結核分枝桿菌所引起的肺結核、結核性腦膜炎患兒，可以採用氟喹諾酮類藥物治療。左氧氟沙星和莫西沙星要優於氧氟沙星[48,49]。
4.2 局部用氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童中的應用
全身用（口服/靜脈使用）氟喹諾酮類抗菌藥物可致動物軟骨關節損傷，但是目前為止，並未有證據顯示氟喹諾酮類藥物的局部使用（滴眼/滴耳）會對關節有任何不良的影響。氟喹諾酮類藥物的局部使用主要用於治療結膜炎、角膜潰瘍、以及中/外耳炎。
4.2.1 結膜炎
CFDA批准左氧氟沙星滴眼液、環丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用於治療敏感菌所致的結膜炎等，但未限定兒童的使用年齡，左氧氟沙星滴眼液（可樂必妥）和氧氟沙星滴眼液（泰利必妥）在兒童用藥的注意事項一欄中引用國外≥1歲以上兒童及成人使用滴眼液後發生不良反應的情況。FDA批准0.5%的左氧氟沙星滴眼液用於治療≥6歲兒童及成人的細菌性結膜炎。EMA批准0.5%的左氧氟沙星滴眼液用於治療≥1歲兒童及成人由敏感菌引起的外眼部感染（如結膜炎等）。FDA和EMA批准0.3%的環丙沙星滴眼液用於治療所有年齡患者的細菌性結膜炎，批准0.3%氧氟沙星滴眼液用於治療≥1歲兒童及成人的細菌性結膜炎。FDA批准0.5%莫西沙星滴眼液（Vigamox（R））用於治療所有年齡患者的細菌性結膜炎，批准0.5莫西沙星滴眼液（Moxeza（TM））用於治療≥4個月兒童及成人的細菌性結膜炎。
4.2.2 角膜潰瘍
CFDA批准環丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用於治療敏感菌所致的角膜潰瘍，但未限定兒童的使用年齡，氧氟沙星滴眼液（泰利必妥）在兒童用藥的注意事項一欄中應用國外≥1歲以上兒童及成人使用滴眼液後發生不良反應的情況。FDA分別批准1.5%的左氧氟沙星、0.3%氧氟沙星滴眼液用於治療≥6歲兒童、≥1歲兒童及成人的角膜潰瘍。FDA和EMA批准0.3%環丙沙星滴眼液用於治療所有年齡患者的角膜潰瘍。
4.2.3 中耳炎、外耳炎
CFDA批准環丙沙星滴耳液、氧氟沙星滴耳液用於治療中耳炎、外耳炎，但未限定兒童的使用年齡。FDA批准0.3%環丙沙星滴耳液用於治療≥6個月患兒及成人的中耳炎、外耳炎，批准0.2%環丙沙星滴眼液用於治療≥1歲兒童及成人的急性外耳炎。FDA批准0.3%氧氟沙星滴耳液用於治療≥1歲兒童及成人的急性中耳炎，治療≥6個月兒童及成人的急性外耳炎，治療≥12歲兒童及成人的慢性化膿性中耳炎。
表1. 兒童使用氟喹諾酮藥物的劑量及療程（見上）
五、氟喹諾酮類藥物的耐藥機制及現狀
隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，其耐藥問題也日益突出。氟喹諾酮類藥物耐藥機制包括：編碼DNA迴旋酶和拓撲異構酶的細菌染色體的基因突變，使其作用靶位點改變而致耐藥；編碼外排泵的基因突變或過度表達使菌體內藥物濃度降低而致耐藥[50]。此外近幾年發現質粒介導的喹諾酮耐藥（如qnr基因）也發揮著重要的作用[51]。
2016年中國細菌耐藥監測網（CHINET）統計資料表明，29799株大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率高達56%，因此2015年《抗菌藥物指導原則》闡明：嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。
成人與兒童耐藥性具有一定的差異性，由於氟喹諾酮類藥物限制在兒童中使用，兒童患者氟喹諾酮的耐藥率要低於成人。Rose等做了一項研究評估兒童使用氟喹諾酮的劑量、療程與耐藥率的關係。從2001年-2009年，革蘭陰性細菌對環丙沙星和左氧氟沙星的敏感性分別從96.1%和96.6%降至93.4%和95.9%（P=0.16）[52]。Raidt等研究近十年來（2001-2011年）肺囊性纖維化(CF)下呼吸道標本分離的重要病原菌的分離率和耐藥率，其中銅綠假單胞菌對環丙沙星的耐藥率顯著增加（2011年為23.1%，2001年為4.4%，P ＜0.001）[53]。
李建華等人比較了成人與兒童下呼吸道感染患者的病原菌分佈及耐藥性，兒童常見的陰性菌是腸炎克雷伯菌、大腸埃希菌，環丙沙星的耐藥率分別為41.1%、37.1%。成人常見的陰性菌為腸炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，環丙沙星的耐藥率分別為41.7%、43.5%。兒童和成人常見的陽性菌均為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌，成人常見陽性菌對左氧氟沙星的耐藥率為51.2%和25.0%，而兒童患者常見陽性菌對左氧氟沙星的耐藥率要遠低於成人，分別為8.3%和6.9%[54]。說明對於革蘭陰性菌，環丙沙星在兒童的耐藥率高，與成人接近。而對於革蘭陽性菌，環丙沙星在兒童的耐藥率要明顯低於成人。
六、總結
氟喹諾酮類藥物不宜常規地用於治療＜18歲兒童的感染性疾病。目前臨床對於氟喹諾酮類藥物在兒童中的使用都比較謹慎，只對危及生命的急症感染推薦作為一線治療，如鼠疫、吸入性炭疽（暴露後）。對於已知有其他安全有效藥物治療的感染，僅在其他藥物治療無效（多藥耐藥）、或者對其他藥物嚴重過敏時才使用。
因此本共識提出＜18歲兒童使用氟喹諾酮類藥物必須滿足的幾個條件：①目前無其他安全有效的治療藥物可用；②藥敏試驗顯示對氟喹諾酮類藥物敏感的重症感染患者；③兒童使用氟喹諾酮藥物必須請感染學專家、感染科臨床藥師會診，在充分權衡利弊後謹慎使用；④對於超說明書用藥的情況，應通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會審批備案，並做好患者及家屬的知情同意，以盡可能避免因用藥引起的醫療糾紛；⑤使用氟喹諾酮類藥時應謹慎嚴格控制劑量和時間，避免長期用藥，同時密切注意短期可能出現的不良反應（如關節軟骨的變化、中樞神經系統影響等），必要時作隨訪。
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其中有13800張處方是給予嬰兒及2-6歲兒童的，2750張處方是給予2歲以下嬰幼兒的[5]。而且近年來越來越多的資料證實，兒童接受氟喹諾酮類藥物治療後出現關節軟骨損傷的發生率和嚴重程度要遠遠小於動物[6,7]。我國臨床學者對於18歲以下的兒童能否使用氟喹諾酮類藥物的問題有很大爭議，因此本共識介紹氟喹諾酮類藥物在兒童的藥代動力學特點及安全性問題（主要集中在軟骨、關節的不良反應），以及目前兒童使用喹諾酮類藥物的一些情況，以期給臨床指導。一、氟喹諾酮類藥物在兒童中的藥代動力學
有關氟喹諾酮類藥物在兒童患者中藥代動力學研究較少，目前研究顯示兒童的藥代動力學特徵不同于成年人，且不同種類的氟喹諾酮類抗菌藥物的藥代動力學也有差別。臨床研究較多的為環丙沙星和左氧氟沙星在兒童患者中的藥代動力學特點。
1.1 環丙沙星
環丙沙星在兒童中的藥代動力學特徵與成人不同，與體內含水量的變化有關，影響藥物的分佈容積。有關環丙沙星在兒童體內的藥代動力學研究主要來自於合併肺囊性纖維化的患兒，結果顯示環丙沙星在兒童中的平均消除半衰期短于成年人，且兒童對於環丙沙星的系統清除率較成人有所增加，因此對於肺囊性纖維化患兒，環丙沙星的使用量高於成人的推薦劑量，推薦口服環丙沙星40 mg/kg/d，靜脈使用環丙沙星30 mg/kg/d [8]。相反的是環丙沙星在＜1歲嬰幼兒中的半衰期要長於1-5歲兒童，但是最大血藥濃度並沒有差別[9]。與年齡較大的兒童和成年人相比，年齡較小的幼兒口服環丙沙星，其生物利用度有所下降。
1.2 左氧氟沙星
與環丙沙星相似，左氧氟沙星的藥代動力學也與年齡有關。左氧氟沙星在兒童患者的吸收和分佈容積與成人類似，與年齡無明顯相關性。但是左氧氟沙星的消除呈年齡依賴性，對於5歲以下兒童，左氧氟沙星被清除的速度比成人快兩倍，因此藥物的全身暴露量，用AUC(在濃度-時間曲線下的區域)來表示，兒童大約是成年人的一半（口服劑型的AUC與靜脈給藥的AUC相當）。因此5歲以上兒童使用左氧氟沙星的劑量推薦10 mg/kg qd ，而6個月至5歲的兒童劑量推薦10 mg/kg q12h（口服與靜脈用藥劑量相同）[10]。除年齡外，體重也是影響左氧氟沙星清除率的重要因素[11]。
二、氟喹諾酮類藥物的不良反應
氟喹諾酮類抗菌藥物最常見的不良反應是胃腸道反應，如噁心，嘔吐，腹瀉和腹痛。中樞神經系統反應（可表現為失眠、頭暈、震顫等）、皮膚過敏、光敏反應和肝酶升高也常出現。對於兒童患者，軟骨毒性、肌腱炎、肌腱斷裂等不良反應應重點關注[3,12]。
2.1 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關節損傷的動物實驗
毒理學研究發現氟喹諾酮類藥物會引起動物關節（特別是負重關節）、軟骨病變的不良反應[13].。其典型的組織學改變是軟骨細胞呈水皰樣變化，出現裂隙、軟骨細胞聚集及關節非炎性滲出；電鏡下可觀察到軟骨細胞壞死。動物可表現為急性關節炎（關節腫、活動受限）。但是根據研究發現，氟喹諾酮類藥物致關節軟骨損傷有以下幾個特點：1. 不同種類、不同劑量和療程的氟喹諾酮類藥物對動物的關節、軟骨損傷的程度不同，其風險與劑量、療程呈正相關。一項評估環丙沙星在幼年小獵犬中安全性的研究結果顯示：給予口服環丙沙星治療14天后，其中90 mg/kg/d治療組的小獵犬有關節病變的臨床症狀，30 mg/kg/d治療組的小獵犬沒有相關的臨床症狀。但是30 mg/kg/d和90 mg/kg/d治療組的小獵犬組織病理學研究均顯示有軟骨損傷，並且該病變在動物生長過程中（5個月觀察期）持續存在。而劑量為10 mg/kg/d，療程14d的環丙沙星治療組，小獵犬並未出現關節毒性，其成長沒有受影響[14]。2. 氟喹諾酮類藥物對不同種類的動物關節損傷的程度不同，其中狗是最易出現關節損傷的物種。有研究評估氟喹諾酮類藥物對小羊羔生長軟骨的影響（與小獵犬和小鼠相比，小羊羔的生長發育和活動特點與人類更接近），結果顯示：給予環丙沙星或加替沙星14d後（給藥劑量等效于兒童的治療劑量），在臨床症狀和微觀組織檢查方面，小羊羔的關節軟骨並未顯示任何異常[15]。
2.2 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關節損傷的人類臨床試驗
2004年，美國食品藥品監督管理局（FDA）公佈了有關環丙沙星臨床試驗的安全性資料分析結果。這是一項大型的前瞻、隨機、對照、雙盲、多中心的臨床研究，該研究評估了環丙沙星治療1-17歲兒童複雜尿路感染的安全性（其中環丙沙星治療組335人，對照組349人）。用藥6周後隨訪，環丙沙星治療組和對照組的關節病變率為9.3％和6.0％（95％CI，-0.8〜7.2）。隨訪1年結束時，累積關節病變率分別為13.7％和9.5％（95％CI，-0.6〜9.1）[16]。
Noel等人根據3項多中心有效性試驗評價2,523名兒童使用左氧氟沙星的安全性（其中共2,233名兒童完成了1年的隨訪，左氧氟沙星治療組1340人，對照組893人，年齡為6個月-16歲），研究統計患者發生一個或多個骨骼肌不良事件（關節炎、關節痛、腱病變或步態異常）的人數。結果表明：左氧氟沙星治療組骨骼肌不良事件的發生率高於非喹諾酮藥物對照組，其中隨訪2個月治療組與對照組骨骼肌不良事件的發生率為2.1%和0.9% (P=0.04)，隨訪12個月該不良反應發生率為3.4%與1.8% (P=0.03)[17]。為進一步評估氟喹諾酮類藥物對兒童的長期安全性，Bradley等對上述207位已發生骨骼肌不良反應或者毒性風險增加的患兒進行5年的長期隨訪（其中124位患兒來自左氧氟沙星治療組，83位患兒來自非喹諾酮治療組）。5年隨訪結束時統計，僅有2例患兒（兩組各1例）出現可能由於藥物治療導致的骨骼肌不良事件，資料安全和監測委員會對這2例不良事件的判斷結果為：沒有1例不良事件與研究藥物的相關性為“可能相關”。該結果表明左氧氟沙星致軟骨損傷並不常見，而且可能是可逆的[18]。
Kaguelidou等人系統評價了環丙沙星在新生兒中的有效性、安全性及藥代動力學特點。該研究共納入1996年至2009年的32篇文獻，共有451位新生兒因多藥耐藥或臨床一線治療無效、病情惡化接受環丙沙星的治療。研究結果發現環丙沙星治療組未發生嚴重不良反應，而且在對軟骨損傷和生長的影響方面（隨訪期僅為治療結束後的幾個月內），環丙沙星治療組和對照組沒有顯著差異[19]。
金福調查觀察了121例發生感染性疾病的患兒使用氟喹諾酮（環丙沙星、左氧氟沙星）後的不良反應，其中發生髖關節酸痛的3例，占2.5%。所有病例停藥後症狀在短期內緩解消失。停藥隨訪1年，患兒發育未見異常 [20]。
此外不同類型的氟喹諾酮類抗菌藥物導致骨關節損傷的幾率不同，其中一項佇列研究結果顯示，培氟沙星和左氧氟沙星致骨關節損傷不良反應的發生率分別為18.2%和3.3% [21]。
2.3 氟喹諾酮類藥物致軟骨、關節損傷的作用機制
氟喹諾酮類藥物致軟骨損傷的具體機制尚未清楚，目前研究發現其對DNA、膠原纖維和蛋白多糖合成產生抑制效應及氧化應激等可致軟骨損傷。此外氟喹諾酮類藥物的鎂離子螯合性可降低鎂離子利用量，影響軟骨細胞表面分子整合素的正常功能，也可導致軟骨細胞損傷[22]。
三、氟喹諾酮類藥物在兒童患者臨床應用中的爭論
由於氟喹諾酮類抗菌藥物可致幼年動物的關節、軟骨損傷，對於氟喹諾酮藥物在兒科的臨床應用，目前臨床領域存在著兩種不同的意見。一方反對氟喹諾酮用於兒童，而另一方認為兒童也不應完全禁用氟喹諾酮類藥物。
反對兒童使用氟喹諾酮：《中華人民共和國藥典（二部）臨床用藥須知》闡明氟喹諾酮藥物應避免用於18歲以下的未成年人[23]。《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》中關於氟喹諾酮藥物的闡述為：18歲以下未成年患者、妊娠期及哺乳期婦女應避免使用本類藥物[24]。而且大多藥品說明書規定氟喹諾酮類抗菌藥物不宜用於、避免用於或禁用於18歲以下的小兒及青少年。
兒童不應完全禁用氟喹諾酮類藥物：1996年中華兒科雜誌就“關於喹諾酮類藥物在兒童的應用”問題，徵詢了國內一些權威兒科專家的意見，專家意見都認為兒童不禁用喹諾酮類藥物，但要嚴格掌握適應症，並注意觀察藥物的毒副作用 [25]。《諸福棠實用兒科學》認為：對兒童不應禁用氟喹諾酮類藥物，使用劑量不應超過10～15 mg/(kg·d)，療程不要超過7天[26]。《馬丁代爾大藥典》闡明：對於兒童和青少年不應絕對禁止應用氟喹諾酮類藥物，在權衡利弊的情況下，兒童和青少年可以使用氟喹諾酮類藥物[27]。且世界衛生組織《兒童基本藥物清單》中包括了可用于兒童結核病治療的氧氟沙星和左氧氟沙星、及治療兒童志賀菌感染的環丙沙星。
四、氟喹諾酮藥物在兒童中的應用
雖然對於兒童能否使用氟喹諾酮類藥物，臨床至今未有統一的共識，但是在特殊病情下，仍有說明書或指南提及兒童可使用氟喹諾酮類藥物治療。以下結合藥品說明書、MICROMEDEX[28]、英國兒童處方集[29]和權威指南、專家共識，本共識整理了一些常見喹諾酮類藥物（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星）用於兒科的一些適應證、劑量及療程（見表1），以期為臨床用藥提供指導和依據。
4.1 全身用氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童中的應用
4.1.1 已被批准的適應證
總結氟喹諾酮類藥物已被中國食品藥品監督管理局（CFDA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）批准的適應證。
4.1.1.1 吸入性炭疽（暴露後）
左氧氟沙星（可樂必妥）已被CFDA、FDA及EMA批准用於≥6個月兒科患者吸入性炭疽（暴露後）的治療，環丙沙星（西普樂注射液）已被CFDA、FDA及EMA批准用於出生後-17歲的患兒及成人吸入性炭疽（暴露後）。對於疑似或確診暴露炭疽芽孢桿菌孢子後必須儘快開始藥物的治療。美國免疫實踐諮詢委員會（ACIP）推薦儘早給予炭疽吸附疫苗，同時推薦環丙沙星（或多西環素）作為吸入性炭疽（暴露後）的一線預防用藥，左氧氟沙星作為二線預防用藥（不能耐受環丙沙星或對環丙沙星耐藥）[30]。左氧氟沙星對炭疽吸入暴露後的預防作用尚未對人體進行試驗，且兒童使用左氧氟沙星超過14天治療的安全性尚未研究。僅在獲益大於風險時，才能使用左氧氟沙星長期治療。
儘管兒童限制使用環丙沙星或多西環素（＜8歲），但鑒於炭疽的嚴重性，對於接觸過霧化的炭疽孢子的＜18歲的兒童依然推薦服用環丙沙星或多西環素。當分離的炭疽桿菌對阿莫西林的最低抑制濃度(MIC)≤0.125µg/ml時，阿莫西林也可作為一線用藥的替代藥物（阿莫西林也未被批准用於治療和預防吸入性炭疽）。可考慮從環丙沙星或多西環素向阿莫西林轉換，以完成60天的治療療程。
如果確認患者暴露後應儘快實施抗菌藥物治療，服藥療程不少於60天。若給予抗菌藥物治療的同時給予炭疽疫苗，抗菌藥物應持續服用到第三劑疫苗結束後的第14天（即使抗菌藥物的療程可能已超過60天）。
4.1.1.2 嚴重和複雜的尿路感染、複雜性腎盂腎炎
尿路感染患者感染的病原菌90%為革蘭陰性菌，特別是大腸埃希菌和銅綠假單胞菌。FDA和EMA批准環丙沙星用於治療1-17歲兒童的複雜性腎盂腎炎、嚴重和複雜的尿路感染。由於與對照藥（頭孢菌素）相比，骨骼肌和神經系統等不良反應的發生率較高，環丙沙星並不是治療複雜性腎盂腎炎和複雜性尿路感染的一線用藥。因此指南認為氟喹諾酮不推薦用於經驗性治療急性非複雜性膀胱炎，但氟喹諾酮類可作為不能耐受標準治療、多藥耐藥時的替代治療藥物[31]。2017年7月CFDA發佈《關於修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告》，也修改了全身使用氟喹諾酮類藥品的適應證，對於單純性尿路感染和急性非複雜性膀胱炎，只有在沒有其他治療選擇的情況下，才可使用氟喹諾酮類抗菌藥物。
4.1.1.3 鼠疫
FDA批准左氧氟沙星用於≥6個月兒童及成人鼠疫的治療。FDA批准環丙沙星用於從出生至17歲患兒及成人的鼠疫治療，該適應症的有效性研究來源於動物。一旦懷疑有鼠疫，應立即開始靜脈治療，待患者病情改善後，可口服治療。美國國家疾病控制與預防中心（CDC）推薦氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星、環丙沙星）作為兒童治療鼠疫的一線治療藥物[32]，治療時間為10至14天，或燒退2天后。
4.1.1.4 銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染
囊性纖維化患者存在先天基因的異常，反復慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是患兒死亡的主要原因，其中銅綠假單胞菌為主要感染病原菌。環丙沙星被EMA批准用於治療因銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染的患兒。對於囊性纖維化患兒的銅綠假單胞菌感染常用治療方案有霧化多粘菌素或妥布黴素±口服環丙沙星。銅綠假單胞菌感染的早期治療並沒有明確最優的抗菌治療方案，且目前沒有證據表明聯用口服環丙沙星會對治療帶來額外的獲益。其中EPIC研究的結果表明對於新診斷的銅綠假單胞菌感染患兒，妥布黴素聯用環丙沙星並沒有優於單用妥布黴素[33]。美國囊性纖維化基金會2014年《囊性肺纖維化指南》中推薦霧化吸入抗菌藥物用於治療銅綠假單胞菌引起的囊性纖維性變體支氣管肺感染，如吸入妥布黴素（300mg，bid）28d [34]。雖然霧化妥布黴素對於銅綠假單胞菌感染的初始治療是有效的，但並非所有患者都治療成功。因此許多臨床專家都推薦加用其他抗菌藥物用於慢性感染患者、耐藥患者。
4.1.2 未被批准的適應證
4.1.2.1 發熱伴中性粒細胞減少
中性粒細胞缺乏伴發熱是腫瘤患兒的常見棘手問題，及時恰當的抗菌藥物治療可有效減少患兒感染相關的死亡率。美國IDSA指南和中國指南均提出在治療前對患兒的病情危險度進行評估（高危患兒還是低危患兒），臨床應根據患兒的危險度分層經驗性選擇抗菌藥物[35-37]。
低危患兒是指預期粒細胞缺乏的時間≦7d、無活動性合併症，同時肝腎功能正常或損害較輕且穩定的患兒。對於低危患兒可在門診或住院接受口服或靜脈注射抗菌藥物進行初始經驗性治療。美國IDSA指南納入的文獻對比了氟喹諾酮單藥，或者氟喹諾酮聯合阿莫西林克拉維酸鉀口服和靜脈用藥之間的差別。結果顯示口服和靜脈用藥之間治療失敗率沒有顯著差異，且沒有感染導致的死亡病例報導。若患兒在接受經驗性口服治療48h後，患兒發熱及臨床症狀無好轉，應住院重新評估並開始靜脈使用廣譜抗菌藥物治療[37]。而高危患兒必須立即住院治療，經驗性初始用藥為能覆蓋銅綠假單胞菌的ß-內醯胺類抗菌藥物，推薦碳青黴烯類、頭孢吡肟、呱拉西林/他唑巴坦作為高危患兒初始的經驗治療用藥。抗菌藥物的治療療程應持續用至患兒ANC≥0.5*109/L，可根據病情適當延長。
一般情況下不因預防為目的而使用抗菌藥物，對於預計中性粒細胞缺乏≤7d的低危患兒，不推薦預防性應用抗菌藥物。對於高危患兒，推薦預防性用藥。成人預防用藥推薦選用氟喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星），但是由於動物試驗顯示氟喹諾酮類藥物對骨關節有毒性作用，因此臨床對於兒童患者不常規使用氟喹諾酮類藥物用於預防。高品質的臨床試驗並未評估氟喹諾酮用於兒童預防的風險-效益比，但是對於高風險患者，如接受異基因造血幹細胞移植或者急性白血病誘導治療期可酌情考慮使用氟喹諾酮類藥進行預防[35]。延長氟喹諾酮的預防使用的時間可能會增加這類人群細菌耐藥的風險[38]。
4.1.2.2 社 區獲得性肺炎：
2011年由兒科感染病學會（PIDS）和美國感染病學會（IDSA）聯合制定的首個美國嬰兒及＞3個月兒童的社區獲得性肺炎（CAP）處理指南推薦[39]：對於住院患兒，若同時考慮非典型病原菌（肺炎支原體和肺炎衣原體）感染時，經驗性用藥推薦加用阿奇黴素，替代藥物可選擇克拉黴素、紅黴素和多西環素（＞8歲兒童）。對於骨骼發育成熟的青少年或者不能耐受大環內酯類的≥6個月的兒童也可選左氧氟沙星作為替代藥物。
考慮肺炎鏈球菌感染的患者，若患兒有嚴重過敏史（包括速髮型過敏史），治療可選擇氟喹諾酮類（如左氧氟沙星）、利奈唑胺、克林黴素（如敏感）。氟喹諾酮類藥物不常規用於治療兒童的流感嗜血桿菌感染，除非患兒對所有口服的ß內醯胺類藥物有嚴重的過敏反應。
4.1.2.3 急性中耳炎（復發和/或耐藥）：
我國《兒童急性中耳炎診療——臨床實踐指南 (2015年制定) 》中推薦兒童急性中耳炎的一線治療藥物為阿莫西林或口服阿奇黴素，並未提及喹諾酮類藥物作為選擇[40]。美國兒科學會，2013年《急性中耳炎的診斷與治療指南》中推薦治療抗菌藥物並不包含喹諾酮類。左氧氟沙星未被FDA批准用於兒童，而利奈唑胺也未被FDA批准用於治療急性中耳炎。因此只有對於反復發作和/或多藥耐藥的急性中耳炎患兒，應經兒科專家、抗感染專家、檢驗科專家等的綜合評估，在有細菌培養及藥敏結果支持等條件下，才可謹慎使用左氧氟沙星和利奈唑胺[41]。
4.1.2.4 胃腸道感染（傷寒、沙門氏菌、志賀菌感染，細菌性痢疾）
急性胃腸炎是兒科消化系統常見疾病之一，臨床上常表現為腹瀉（大便水樣、次數增加）、伴或不伴嘔吐、腹痛及發熱。兒童腹瀉主要發生在發展中國家，是我國的常見病之一，也是5歲以下兒童的主要死亡原因之一。抗菌藥物並不是治療急性胃腸炎的常規用藥，只在特定病原體或臨床確診的情況下才能使用。急性胃腸炎常見的病原菌為沙門氏菌、志賀氏菌和霍亂弧菌。
我國2009年發表的《兒童腹瀉病診治治療原則的專家共識》中表明要合理使用抗菌藥物，對於急性水樣便腹瀉不常規使用抗菌藥物，但若為粘液膿血便多為侵襲性細菌感染，須使用抗菌藥物，藥物可根據當地的藥敏情況經驗性選擇，但共識中未提及具體抗菌藥物的種類[42]。《歐洲兒童急性胃腸炎處理循證指南 (2014年版)》主要推薦阿奇黴素和頭孢曲松鈉，環丙沙星可作為無其他藥物可選擇時的替代藥物[43,44]。
馬家明等分析了某醫院十年間（2003年-2012年）兒童感染性腹瀉細菌譜與耐藥性變遷，結果顯示細菌耐藥率有上升趨勢[45]。近5年來大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率高達79.9%，志賀氏菌對環丙沙星的耐藥率為53.1%，而腸球菌對環丙沙星的耐藥率為69.3%。實驗統計結果表明，兒童感染性腹瀉常見病原菌對氟喹諾酮類的耐藥率高，但是革蘭陰性菌對於對呱拉西林/他唑巴坦敏感性較高，對亞胺培南的敏感率高達100%。因此對於胃腸道感染患者抗菌藥物的使用應結合細菌藥敏結果，兒童優選敏感性高、安全性高的抗菌藥物。
4.1.2.5 急性細菌性鼻竇炎
美國傳染病學會（IDSA）推薦對於兒童急性細菌性鼻竇炎，阿莫西林克拉維酸（90 mg/kg/d，bid）為一線治療藥物。而對於既往出現青黴素I型超敏反應、或初始經驗治療效果不佳/存在耐藥的嚴重感染兒童，可選左氧氟沙星作為二線替代藥物 [46]。克林黴素聯合三代頭孢推薦作為有青黴素過敏史(非I型超敏反應)患兒的替代藥物。同時指南提出兒童或青少年應在沒有其他安全、有效的可替代藥物選擇的情況下謹慎使用氟喹諾酮類藥物。
4.1.2.6 布魯桿菌病
2012年《布魯氏菌病診療指南（試行）》表明對布魯氏菌病急性期的治療，兒童推薦使用利福平聯合複方新諾明治療（8歲以上兒童治療藥物選擇同成年人），成人急性期的一線治療藥物多西環素合用利福平或鏈黴素，不能使用一線藥物或效果不佳的病例可酌情選用利福平+氟喹諾酮類，對於難治性病例可一線藥物+氟喹諾酮藥物[47]。
4. 1. 2.7 耐藥結核病
根據2014年世界衛生組織（WHO）制定的國家結核病規劃指南—兒童結核病管理(第2 版)。單耐藥結核病：如果治療前已知或懷疑對異煙肼單耐藥，或患兒所在地區異煙肼耐藥率高，若患者的病變範圍比較廣泛，建議加用一種氟喹諾酮類藥物，同時延長治療時間至9個月以上。對利福平單耐藥者建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療12-18個月，並且至少在治療起始的2個月加用吡嗪醯胺。
耐多藥結核病：兒童耐多藥和廣泛耐藥結核病的治療與成人相似，對懷疑為耐多藥結核病的兒童應進行經驗性治療，但適宜的療程尚不明確。建議對於確診或懷疑耐多藥結核分枝桿菌所引起的肺結核、結核性腦膜炎患兒，可以採用氟喹諾酮類藥物治療。左氧氟沙星和莫西沙星要優於氧氟沙星[48,49]。
4.2 局部用氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童中的應用
全身用（口服/靜脈使用）氟喹諾酮類抗菌藥物可致動物軟骨關節損傷，但是目前為止，並未有證據顯示氟喹諾酮類藥物的局部使用（滴眼/滴耳）會對關節有任何不良的影響。氟喹諾酮類藥物的局部使用主要用於治療結膜炎、角膜潰瘍、以及中/外耳炎。
4.2.1 結膜炎
CFDA批准左氧氟沙星滴眼液、環丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用於治療敏感菌所致的結膜炎等，但未限定兒童的使用年齡，左氧氟沙星滴眼液（可樂必妥）和氧氟沙星滴眼液（泰利必妥）在兒童用藥的注意事項一欄中引用國外≥1歲以上兒童及成人使用滴眼液後發生不良反應的情況。FDA批准0.5%的左氧氟沙星滴眼液用於治療≥6歲兒童及成人的細菌性結膜炎。EMA批准0.5%的左氧氟沙星滴眼液用於治療≥1歲兒童及成人由敏感菌引起的外眼部感染（如結膜炎等）。FDA和EMA批准0.3%的環丙沙星滴眼液用於治療所有年齡患者的細菌性結膜炎，批准0.3%氧氟沙星滴眼液用於治療≥1歲兒童及成人的細菌性結膜炎。FDA批准0.5%莫西沙星滴眼液（Vigamox（R））用於治療所有年齡患者的細菌性結膜炎，批准0.5莫西沙星滴眼液（Moxeza（TM））用於治療≥4個月兒童及成人的細菌性結膜炎。
4.2.2 角膜潰瘍
CFDA批准環丙沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液用於治療敏感菌所致的角膜潰瘍，但未限定兒童的使用年齡，氧氟沙星滴眼液（泰利必妥）在兒童用藥的注意事項一欄中應用國外≥1歲以上兒童及成人使用滴眼液後發生不良反應的情況。FDA分別批准1.5%的左氧氟沙星、0.3%氧氟沙星滴眼液用於治療≥6歲兒童、≥1歲兒童及成人的角膜潰瘍。FDA和EMA批准0.3%環丙沙星滴眼液用於治療所有年齡患者的角膜潰瘍。
4.2.3 中耳炎、外耳炎
CFDA批准環丙沙星滴耳液、氧氟沙星滴耳液用於治療中耳炎、外耳炎，但未限定兒童的使用年齡。FDA批准0.3%環丙沙星滴耳液用於治療≥6個月患兒及成人的中耳炎、外耳炎，批准0.2%環丙沙星滴眼液用於治療≥1歲兒童及成人的急性外耳炎。FDA批准0.3%氧氟沙星滴耳液用於治療≥1歲兒童及成人的急性中耳炎，治療≥6個月兒童及成人的急性外耳炎，治療≥12歲兒童及成人的慢性化膿性中耳炎。
表1. 兒童使用氟喹諾酮藥物的劑量及療程（見上）
五、氟喹諾酮類藥物的耐藥機制及現狀
隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，其耐藥問題也日益突出。氟喹諾酮類藥物耐藥機制包括：編碼DNA迴旋酶和拓撲異構酶的細菌染色體的基因突變，使其作用靶位點改變而致耐藥；編碼外排泵的基因突變或過度表達使菌體內藥物濃度降低而致耐藥[50]。此外近幾年發現質粒介導的喹諾酮耐藥（如qnr基因）也發揮著重要的作用[51]。
2016年中國細菌耐藥監測網（CHINET）統計資料表明，29799株大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率高達56%，因此2015年《抗菌藥物指導原則》闡明：嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。
成人與兒童耐藥性具有一定的差異性，由於氟喹諾酮類藥物限制在兒童中使用，兒童患者氟喹諾酮的耐藥率要低於成人。Rose等做了一項研究評估兒童使用氟喹諾酮的劑量、療程與耐藥率的關係。從2001年-2009年，革蘭陰性細菌對環丙沙星和左氧氟沙星的敏感性分別從96.1%和96.6%降至93.4%和95.9%（P=0.16）[52]。Raidt等研究近十年來（2001-2011年）肺囊性纖維化(CF)下呼吸道標本分離的重要病原菌的分離率和耐藥率，其中銅綠假單胞菌對環丙沙星的耐藥率顯著增加（2011年為23.1%，2001年為4.4%，P ＜0.001）[53]。
李建華等人比較了成人與兒童下呼吸道感染患者的病原菌分佈及耐藥性，兒童常見的陰性菌是腸炎克雷伯菌、大腸埃希菌，環丙沙星的耐藥率分別為41.1%、37.1%。成人常見的陰性菌為腸炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，環丙沙星的耐藥率分別為41.7%、43.5%。兒童和成人常見的陽性菌均為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌，成人常見陽性菌對左氧氟沙星的耐藥率為51.2%和25.0%，而兒童患者常見陽性菌對左氧氟沙星的耐藥率要遠低於成人，分別為8.3%和6.9%[54]。說明對於革蘭陰性菌，環丙沙星在兒童的耐藥率高，與成人接近。而對於革蘭陽性菌，環丙沙星在兒童的耐藥率要明顯低於成人。
六、總結
氟喹諾酮類藥物不宜常規地用於治療＜18歲兒童的感染性疾病。目前臨床對於氟喹諾酮類藥物在兒童中的使用都比較謹慎，只對危及生命的急症感染推薦作為一線治療，如鼠疫、吸入性炭疽（暴露後）。對於已知有其他安全有效藥物治療的感染，僅在其他藥物治療無效（多藥耐藥）、或者對其他藥物嚴重過敏時才使用。
因此本共識提出＜18歲兒童使用氟喹諾酮類藥物必須滿足的幾個條件：①目前無其他安全有效的治療藥物可用；②藥敏試驗顯示對氟喹諾酮類藥物敏感的重症感染患者；③兒童使用氟喹諾酮藥物必須請感染學專家、感染科臨床藥師會診，在充分權衡利弊後謹慎使用；④對於超說明書用藥的情況，應通過醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會審批備案，並做好患者及家屬的知情同意，以盡可能避免因用藥引起的醫療糾紛；⑤使用氟喹諾酮類藥時應謹慎嚴格控制劑量和時間，避免長期用藥，同時密切注意短期可能出現的不良反應（如關節軟骨的變化、中樞神經系統影響等），必要時作隨訪。
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