中國證據應肯定 心率管理需重視：評SHIFT研究的中國亞組資料分析
作者：黃峻
一、伊伐佈雷定應用的人群範圍有可能擴大
隨著研究的深入， 伊伐佈雷定的適應證和適用人群有可能擴大。 HFrEF的患者依據臨床狀況和風險程度至少可以分為3種類型：
(1)急性心力衰竭， 包括初發的急性心力衰竭和急性失代償性慢性心力衰竭， 常需住院處理， 屬極高危的心力衰竭人群。
(2)出院至3個月， 可稱為心力衰竭易損期， 是心力衰竭的高危人群。
(3)此後至病情穩定的患者， 為慢性穩定性心力衰竭。
SHIFT研究入選的均為用藥至少3個月、病情較穩定而不再增加藥物劑量的患者，
其他兩種心力衰竭類型尤其易損期患者未來是否可應用伊伐佈雷定？對此， SHIFT研究中國亞組資料分析的作者進行了探索性的討論， 顯示了前瞻性的眼光。 這兩類患者和穩定性心力衰竭患者的主要差異在於病情很不穩定。 急性心力衰竭階段病情危重， 死亡率極高。
易損期階段仍屬高危狀態， 病死率和再住院率分別高達27%和42%， 原因是多方面的。 一項多因素分析表明， 收縮壓低、低鈉血症、血肌酐水準高、N末端B型利鈉肽原(NT－proBNP)和醛固酮水準增高均為獨立的死亡風險預測指標。
這一結果反映易致死亡患者往往基礎狀態差，
研究還表明， 易損期特點之一是患者心功能低下(LVEF低)和心率偏快， 且兩者間存在相關性， 即心功能低下者常心率偏快， 反之亦然。 這就為易損期患者的處理提供了新思路。
這一階段傳統的處理如積極控制心力衰竭的病因和誘因、應用可改善預後的藥物、消除液體瀦留、穩定血液動力學狀態、矯正各種合併症等均十分重要， 除此以外， 顯然也應重視患者的心率管理， 因為心率較快的患者常預後較差。
如何有效和安全地管理易損期患者心率？通常應用的是β受體阻滯劑， 但有2個問題限制其應用， 一是易損期患者心功能低下， 有誘發和加重心力衰竭之虞， 二是β受體阻滯劑很難遞增劑量， 較小劑量又不足以有效控制心率。 CHINA－HF研究中出院心力衰竭患者β受體阻滯劑使用比率低、心率偏快就是證明。
此時伊伐佈雷定有可能使用並發揮有益作用， 在小劑量β受體阻滯劑基礎上加用， 二者可以發揮協同作用， 既降低心率， 又改善心功能。 不能應用β受體阻滯劑患者先應用伊伐佈雷定， 以後酌情再加用β受體阻滯劑， 同樣是一個合理的選擇。
為什麼心力衰竭易損期有可能應用伊伐佈雷定？這與該藥的藥理作用和臨床功效相關。
而且， 迄今研究並未發現該藥會降低血壓， 實際上SHIFT研究的事後分析中伊伐佈雷定組患者較之安慰劑組收縮壓輕微升高約2 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)， 這也是不同於β受體阻滯劑的。 伊伐佈雷定的這些作用特點決定了該藥在理論上應用于易損期不會有不良的血液動力學影響， 不會加重和誘發心力衰竭。
二、心力衰竭的心率管理值得重視
多年來心血管疾病的心率管理一直是熱點問題。 可以肯定， 心率增快對心血管病患者是一個危險指標， 但尚無確切證據即隨機對照臨床試驗(RCT)的證據表明， 降低心率本身可以改善此類患者臨床預後， 即降低全因死亡率和(或)心血管死亡率。
但心血管病患者長期暴露于心率增快之下， 其預後不良的風險增加則是肯定的。 在各國的心血管病指南中尚未明確提出有關心率管理的建議， 主要因為尚欠缺RCT證據。
SHIFT研究首次證實單純降低心率對心力衰竭患者有益。 這一結果在中國亞組資料分析中也得到證實， 慢性心力衰竭患者應用伊伐佈雷定在15.6個月的隨訪中平均降低心率約12次/min， 預後得到改善。意味著對於中國心力衰竭患者心率增快不僅是一個危險指標，也是危險因素，降低竇性心律心力衰竭患者的靜息心率應成為不可或缺的基本治療舉措。
在揭開心率和心血管病防治的關係上SHIFT研究走出了重要的一步，雖只局限於慢性HErEF，仍有著深刻的臨床意義。這是一個多年未解的難題。應用伊伐佈雷定治療冠心病的臨床試驗得出矛盾的結果，有陽性的(BEAUTIFUL研究)，也有陰性的(SIGNIFY研究) ，有必要做進一步的分析和研究。
伊伐佈雷定並未在高血壓患者中做過研究，主要囿於倫理原因，該藥並非降壓藥物。但在我國高血壓患者中心率>80次/min的人群超過1/3，迄今的一系列研究也清楚表明高血壓伴心率增快患者常預後較差，心血管事件包括心肌梗死、卒中等發生率較高。開展高血壓伴心率增快患者的前瞻性RCT研究是必要的。
三、中國學者應走在伊伐佈雷定和心率研究的前列
如前所述，在心力衰竭領域中伊伐佈雷定未來擴大適應證和適用人群完全有可能。中國和美國批准的應用人群僅限於心力衰竭，歐洲還批准該藥用於冠心病。2016年歐洲心力衰竭指南中也將該藥推薦應用於心力衰竭伴心絞痛患者，即作為應用β受體阻滯劑後仍不能控制心絞痛時應首先加用的藥物。未來在心力衰竭之外的其他心血管病和非心血管原因的疾病中應用，也是可以期待的。當然，所有這一切均應基於堅實的研究和證據。
我們應該努力向前。伊伐佈雷定是一種新藥。全球的學者對於此種迄今唯一減慢心率的藥物興趣濃厚，對於該藥的研究方興未艾，聚焦於探索心血管病與心率的關係，在各類HFrEF患者中的應用，在射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)中的應用，以及在伴心率增快的其他心血管病和非心血管病中的應用等。中國和其他國家都處於同一起跑線上。
我國有全球最大的心力衰竭人群，有龐大的心力衰竭危險人群如高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖、吸煙等。我們應積極開展大樣本RCT研究，組織廣泛合作的註冊登記研究，利用已廣泛覆蓋的醫保體系及其資源做好大資料的分析工作。積極探索這些問題不僅是提升我國心血管防治水準的需要，也是我們走向世界，為全球心血管事業做出貢獻的重要機遇。
參考文獻【略】
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預後得到改善。意味著對於中國心力衰竭患者心率增快不僅是一個危險指標，也是危險因素，降低竇性心律心力衰竭患者的靜息心率應成為不可或缺的基本治療舉措。在揭開心率和心血管病防治的關係上SHIFT研究走出了重要的一步，雖只局限於慢性HErEF，仍有著深刻的臨床意義。這是一個多年未解的難題。應用伊伐佈雷定治療冠心病的臨床試驗得出矛盾的結果，有陽性的(BEAUTIFUL研究)，也有陰性的(SIGNIFY研究) ，有必要做進一步的分析和研究。
伊伐佈雷定並未在高血壓患者中做過研究，主要囿於倫理原因，該藥並非降壓藥物。但在我國高血壓患者中心率>80次/min的人群超過1/3，迄今的一系列研究也清楚表明高血壓伴心率增快患者常預後較差，心血管事件包括心肌梗死、卒中等發生率較高。開展高血壓伴心率增快患者的前瞻性RCT研究是必要的。
三、中國學者應走在伊伐佈雷定和心率研究的前列
如前所述，在心力衰竭領域中伊伐佈雷定未來擴大適應證和適用人群完全有可能。中國和美國批准的應用人群僅限於心力衰竭，歐洲還批准該藥用於冠心病。2016年歐洲心力衰竭指南中也將該藥推薦應用於心力衰竭伴心絞痛患者，即作為應用β受體阻滯劑後仍不能控制心絞痛時應首先加用的藥物。未來在心力衰竭之外的其他心血管病和非心血管原因的疾病中應用，也是可以期待的。當然，所有這一切均應基於堅實的研究和證據。
我們應該努力向前。伊伐佈雷定是一種新藥。全球的學者對於此種迄今唯一減慢心率的藥物興趣濃厚，對於該藥的研究方興未艾，聚焦於探索心血管病與心率的關係，在各類HFrEF患者中的應用，在射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)中的應用，以及在伴心率增快的其他心血管病和非心血管病中的應用等。中國和其他國家都處於同一起跑線上。
我國有全球最大的心力衰竭人群，有龐大的心力衰竭危險人群如高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖、吸煙等。我們應積極開展大樣本RCT研究，組織廣泛合作的註冊登記研究，利用已廣泛覆蓋的醫保體系及其資源做好大資料的分析工作。積極探索這些問題不僅是提升我國心血管防治水準的需要，也是我們走向世界，為全球心血管事業做出貢獻的重要機遇。
參考文獻【略】
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