新型降膽固醇藥物研究進展
作者：陳露珠 李蓉 趙水準 黃賢聖
1.載脂蛋白B(Apo B)基因反義寡核苷酸：
Apo B是富含膽固醇的致動脈粥樣硬化性脂蛋白(如LDL和殘粒脂蛋白)顆粒構成的主要骨架蛋白， 因此， 抑制Apo B合成可以有效抑制上述脂蛋白合成， 進而防治動脈粥樣硬化。 Apo B基因反義寡核苷酸正是基於上述理念的一類新型降膽固醇藥物， 該類藥物代表是米泊美生(mipomersen)。
米泊美生是一種小分子的單鏈Apo B反義寡核苷酸， 可與編碼Apo B基因mRNA上的20個堿基特異性結合， 抑制APOB基因mRNA翻譯， 減少肝細胞內Apo B100的蛋白質合成， 進而抑制肝細胞VLDL的組裝和分泌，
目前， 該藥針對家族性高膽固醇血症的Ⅲ期臨床試驗， 初步結果顯示， 家族性高膽固醇血症患者應用該藥後， 體內LDL－C下降達25%～35%， 同時伴有甘油三酯和脂蛋白(a)的顯著下降， 其相應心血管事件發生率顯著下降。
因為降膽固醇療效顯著， 該藥是美國FDA第一個批准用於家族性高膽固醇血症的新藥。 米泊美生是一種生物製劑， 需要採用皮下注射給藥方式， 常見不良反應為注射部位局部皮疹樣反應， 部分患者還會出現短暫流感樣症狀。
此外， 報導顯示部分患者用藥後可出現轉氨酶升高和脂肪肝， 故需定期監測肝功能， 禁用於合併肝病或肝功能不全患者。 值得一提的是，
2.膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑：
CETP在高密度脂蛋白(HDL)介導的膽固醇逆轉運過程中發揮著重要作用。 周圍組織中游離型膽固醇與HDL結合後， 酯化成結合型膽固醇(膽固醇酯)並移至HDL核心， 膽固醇酯通過CETP從HDL轉移至LDL和VLDL， 後兩者被肝細胞表面的LDL受體和VLDL受體攝取入肝細胞後， 經代謝合成膽汁最終排出體外， 進而有效降低血液膽固醇水準， 進而減少動脈粥樣硬化發生。
由此可見， CETP參與下的膽固醇逆轉運是HDL抗動脈粥樣硬化的重要機制。 早期有學者觀察到， 通過抑制CETP能夠顯著升高HDL－C水準， 由此聯想到研發CETP抑制劑以升高HDL－C，
然而， ILLUMINATE研究卻顯示， 對於冠心病和2型糖尿病人群， 在阿托他汀治療基礎上， 加用torcetrapib(一種CETP抑制劑)， 雖可使HDL－C進一步升高近72%且LDL－C進一步降低約25%， 但並未因此降低心血管事件， 反而意外增加了心血管事件風險和全因死亡率， 由此導致該研究提前終止。
另一種CETP抑制劑dalcetrapib遭受了同樣的命運， 該藥雖可顯著升高HDL－C(高達25%～31%)， 但卻不能有效降低LDL－C。 儘管上述2種CETP抑制劑均因臨床試驗未達預期而夭折， 但仍有學者對該類藥物抱有信心。
目前在研的CETP抑制劑還有anacetrapib、evacetrapib以及TA－8995， 其中， anacetrapib和evacetrapib均已進入Ⅲ期臨床試驗， 迄今尚無不利證據報導。
而TA－8995也已進入Ⅱb期臨床試驗， 結果顯示該藥可使HDL－C升高79%而LDL－C降低45.3%， 其調脂療效超越anacetrapib與evacetrapib， 且無嚴重不良事件報導，
3.前蛋白轉化酶枯草溶菌素－9(PCSK－9)抑制劑：
PCSK－9是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶， 可與肝細胞表面的LDL受體(LDL－R)結合， 形成PCSK－9/LDL－R複合體後通過內吞作用進入內涵體， 最後被肝細胞內溶酶體降解， 進而阻止了LDL－R迴圈利用， 導致肝細胞表面LDL－R數量下降， 而LDL－R又是肝細胞攝取血液中LDL並代謝的關鍵因數， 因此PCSK－9上述作用最終將升高血液LDL－C。
遺傳學證據顯示， 攜帶PCSK－9功能增益性(gain－of－function)基因突變的人群， 其LDL－C水準顯著增加， 相反， PCSK－9功能喪失性(loss－of－function)突變則可降低體內LDL－C。
值得一提的是， 包括他汀在內的多數降膽固醇藥物， 由於機體代償性機制，
PCSK－9抑制劑分為2類， 分別是PCSK－9單克隆抗體藥物和非單克隆抗體藥物， 後者(如RNAi製劑或小分子抑制劑)均處早期研發階段， 而前者已進入臨床試驗階段， 充分展現了該藥降低LDL－C的卓越性， 具有良好應用前景。
ODYSSE OPTIONSⅠ研究顯示， 在阿托伐他汀20或40 mg/d基礎上， 聯合PCSK－9抑制劑alirocumab(每2周1次， 每次75 mg， 皮下注射)， 受試者LDL－C分別降低44.1%(阿托伐他汀20 mg)或54.0%(阿托伐他汀40 mg)。
相比而言， 另一種聯合用藥方案， 即在阿托伐他汀20或40 mg/d基礎上， 聯合依折麥布10 mg/d， 其LDL－C降幅僅為20.5%(阿托伐他汀20 mg)或22.6%(阿托伐他汀40 mg)。
而來自LAPLACE－2研究結果同樣顯示， 在他汀基礎上加用另一種PCSK－9抑制劑evolocumab(2種給藥方案)， 可使高膽固醇血症患者的LDL－C顯著降低63%～75%(聯合evolocumab 420 mg/次， 每月1次)及66%～75%(聯合evolocumab 140 mg/次，每2周1次)，而不良事件並未因此增加。
僅有<2%患者在接受evolocumab後出現背痛、關節痛、頭痛、肌肉痙攣和四肢痛等不良反應。同樣，DESCARTES研究也證實了evolocumab卓越的降膽固醇療效，研究者觀察到接受evolocumab(420 mg/次，每4周1次)治療52周後，受試者LDL－C平均降幅達(57.0±2.1)%，同樣，該藥還顯著降低ApoB、非高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白(a)和甘油三酯，顯示該藥降膽固醇療效的全面性。該研究所觀察到的最常見不良不應包括鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。
然而，儘管PCSK－9抑制劑降低膽固醇療效顯著，且尚未有重大不良事件報導，但由於PCSK－9不僅在肝臟表達，也在腸道、胰腺乃至神經系統廣泛表達，因此對於該藥是否存在降膽固醇以外的"脫靶效應"，還有待更多大規模、長期臨床試驗明確。
此外，也有學者擔憂PCSK－9抑制劑應用後LDL－C過低(低於正常人群)的潛在風險。全球在研的3種PCSK－9單克隆抗體(alirocumab、bococizumab和evolocumab)均已進入Ⅲ期臨床試驗階段，相信上述對該類藥物長期安全性的疑慮會得到滿意答案。
此外，PCSK－9單克隆抗體的昂貴費用以及皮下注射給藥的患者依從性，也是將來應用於臨床需要考慮的問題。儘管如此，該類藥物還是具有良好的應用前景。
降低膽固醇尤其是LDL－C，是ASCVD防治的基石，這點已為學界所公認。然而，應用何種手段(生活方式改善、藥物以及非藥物干預等)以達到降低LDL－C管控心血管風險這一終極目標，卻是一個永恆的話題。
他汀的問世，尤其是該藥在防治ASCVD方面所取得的巨大成就，可以媲美甚至超越二戰時最偉大的"救命藥"——青黴素。然而，人類前進的動力和步伐永遠不會止步。儘管他汀的"神奇"仍為臨床所推崇，但認識到該藥神奇的關鍵在於降膽固醇(而不是降膽固醇以外的多效性)，就不會捨本逐末，更不會本末倒置。
同樣，我們還要客觀辯證地看待他汀，既要認識到它的神奇，也要認清它的不足，不能一味追求超大劑量他汀，違背基本的用藥常識乃至底線。
對於某些不能耐受他汀的疾病人群，或者應用常規劑量他汀後血脂仍不達標的患者，要想到更換藥物以及聯合用藥的可能。顯然，上述新型降膽固醇藥物的研發，為需要接受降膽固醇的患者，提供了更多選擇，至於療效和安全性，或許還有待更多臨床觀察和證據支持。
參考文獻【略】
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每月1次)及66%～75%(聯合evolocumab 140 mg/次，每2周1次)，而不良事件並未因此增加。僅有<2%患者在接受evolocumab後出現背痛、關節痛、頭痛、肌肉痙攣和四肢痛等不良反應。同樣，DESCARTES研究也證實了evolocumab卓越的降膽固醇療效，研究者觀察到接受evolocumab(420 mg/次，每4周1次)治療52周後，受試者LDL－C平均降幅達(57.0±2.1)%，同樣，該藥還顯著降低ApoB、非高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白(a)和甘油三酯，顯示該藥降膽固醇療效的全面性。該研究所觀察到的最常見不良不應包括鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。
然而，儘管PCSK－9抑制劑降低膽固醇療效顯著，且尚未有重大不良事件報導，但由於PCSK－9不僅在肝臟表達，也在腸道、胰腺乃至神經系統廣泛表達，因此對於該藥是否存在降膽固醇以外的"脫靶效應"，還有待更多大規模、長期臨床試驗明確。
此外，也有學者擔憂PCSK－9抑制劑應用後LDL－C過低(低於正常人群)的潛在風險。全球在研的3種PCSK－9單克隆抗體(alirocumab、bococizumab和evolocumab)均已進入Ⅲ期臨床試驗階段，相信上述對該類藥物長期安全性的疑慮會得到滿意答案。
此外，PCSK－9單克隆抗體的昂貴費用以及皮下注射給藥的患者依從性，也是將來應用於臨床需要考慮的問題。儘管如此，該類藥物還是具有良好的應用前景。
降低膽固醇尤其是LDL－C，是ASCVD防治的基石，這點已為學界所公認。然而，應用何種手段(生活方式改善、藥物以及非藥物干預等)以達到降低LDL－C管控心血管風險這一終極目標，卻是一個永恆的話題。
他汀的問世，尤其是該藥在防治ASCVD方面所取得的巨大成就，可以媲美甚至超越二戰時最偉大的"救命藥"——青黴素。然而，人類前進的動力和步伐永遠不會止步。儘管他汀的"神奇"仍為臨床所推崇，但認識到該藥神奇的關鍵在於降膽固醇(而不是降膽固醇以外的多效性)，就不會捨本逐末，更不會本末倒置。
同樣，我們還要客觀辯證地看待他汀，既要認識到它的神奇，也要認清它的不足，不能一味追求超大劑量他汀，違背基本的用藥常識乃至底線。
對於某些不能耐受他汀的疾病人群，或者應用常規劑量他汀後血脂仍不達標的患者，要想到更換藥物以及聯合用藥的可能。顯然，上述新型降膽固醇藥物的研發，為需要接受降膽固醇的患者，提供了更多選擇，至於療效和安全性，或許還有待更多臨床觀察和證據支持。
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