新型降膽固醇藥物研究進展
作者：陳露珠 李蓉 趙水準 黃賢聖
動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是一組以動脈粥樣硬化為共同病理基礎， 主要累及心、腦、腎及其他外周動脈， 進而造成以動脈缺血為主要臨床表現的疾病症候群， 其已成為全球發病率最高、死亡率最大的一組疾病， 且在我國呈逐年加重趨勢。
ASCVD的病理基礎是動脈粥樣硬化， 而低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）是唯一能獨立致ASCVD的脂蛋白， 它的升高是ASCVD的重要致病因素之一， 故降低LDL－C是防治ASCVD的基石。
現有降膽固醇藥物主要分為兩大類， 即他汀類和非他汀類。
儘管如此， 該藥仍存在諸多限制， 例如：
(1)部分人群難以耐受他汀；
(2)部分疾病人群（尤其是家族性高膽固醇血症）， 單用他汀難以達標， 這些問題均將限制該藥應用。
於是， 新型降膽固醇藥物的研發提上日程且方興未艾， 本文將對目前在研的幾類降膽固醇藥物的最新進展進行綜述。
一、膽固醇吸收抑制劑
1.依折麥布：
依折麥布(ezetimibe)是一種新型選擇性膽固醇吸收抑制劑， 該藥能夠選擇性抑制膽固醇吸收， 而不影響其他物質吸收， 且不經過肝臟P450酶代謝， 其機制是通過與競爭性結合NPC1L1蛋白(一種分佈於小腸黏膜刷狀緣上、促進腸道膽固醇吸收的關鍵蛋白)，
由於依折麥布抑制外源性膽固醇吸收， 故其與抑制內源性膽固醇合成的他汀具有協同作用， 兩藥聯合能夠更顯著降低膽固醇， 尤其前者不經過肝臟P450酶代謝， 故對於大部分P450酶代謝的他汀而言， 若他汀應用後膽固醇仍不達標， 推薦兩藥聯合， 且該聯合用藥方案更為臨床醫生所接受。
SHARP研究證實， 辛伐他汀與依折麥布可降低難以耐受大劑量他汀的慢性腎病患者的ASCVD風險， 相比他汀單獨用藥而言， 聯合用藥可使主要動脈粥樣硬化終點事件，
相反， 來自遺傳學的證據顯示， 同時存在NPC1L1(依折麥布作用靶點)、HMGCR(他汀作用靶點)雙基因多態性的人群， 相比單基因(NPC1L1或HMGCR)多態性者而言， 前者LDL－C更低， 其冠心病風險也相應更低， 這提示依折麥布與他汀存在不同基因作用靶點， 機制互補， 故兩藥聯合降膽固醇療效更佳。
從安全角度而言， 來自IMPROVE－IT的證據為兩藥聯合提供了可靠證據。 該研究共納入18 144例急性冠狀動脈綜合征患者， 比較單用他汀(辛伐他汀40 mg/d)和聯合用藥(辛伐他汀40 mg＋依折麥布10 mg/d)的療效和安全性， 隨訪7年。
結果顯示， 相比單用他汀， 聯合用藥能使LDL－C進一步降低達23%， 主要終點事件進一步下降約7%， 而兩組不良反應事件沒有明顯差異。 由此可見， 對於臨床實踐中使用常規劑量他汀治療後LDL－C仍不能達標的患者，
此外， 對於不能耐受常規劑量他汀治療的患者， 臨床醫生可以考慮採用小劑量他汀聯合依折麥布策略。 若患者仍不能耐受小劑量他汀， 則可考慮單獨應用依折麥布。
2.微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑：
MTP是一種異質二聚體的脂轉運蛋白， 存在於細胞微粒體和內質網內， 主要在肝臟和小腸中表達， 主要參與細胞膜兩側或膜間的甘油三酯、膽固醇酯和磷脂轉運， 是一類負責肝細胞內極低密度脂蛋白(VLDL)和小腸細胞內乳糜微粒富含甘油三酯脂蛋白合成和分泌所必需的脂質轉移蛋白。
因此， 抑制MTP可減少肝臟VLDL和小腸乳糜微粒的合成和分泌，
證據顯示， 該藥可顯著降低血漿膽固醇(降幅達84%～92%)和甘油三酯(60%～90%)水準， 可用於治療家族性高膽固醇血症。 但因該藥價格昂貴(每年花費235 000～295 000美元)， 且長期使用可致肝炎和肝纖維化， 國外提倡主要用於有急性胰腺炎風險的嚴重高甘油三酯血症的輔助治療。
值得一提的是， 我國冠心病人群的血脂代謝紊亂突出表現在膽固醇升高的同時伴有甘油三酯升高明顯， 而洛美他派在顯著降低膽固醇同時， 兼備卓越的降甘油三酯療效， 故該藥對於治療中國冠心病疾病人群可能很有前景， 其療效和安全性有待將來臨床試驗的驗證。
該藥常見不良反應為腹瀉、噁心和腹痛消化道症狀，且部分患者用藥後可出現肝臟脂肪沉積和轉氨酶升高，因此臨床醫生要關注其肝損性，應定期檢測肝功能。
二、內源性膽固醇合成抑制劑
內容詳見下文
參考文獻【略】
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該藥常見不良反應為腹瀉、噁心和腹痛消化道症狀，且部分患者用藥後可出現肝臟脂肪沉積和轉氨酶升高，因此臨床醫生要關注其肝損性，應定期檢測肝功能。
二、內源性膽固醇合成抑制劑
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