2017年10月15日~18日， 第18屆世界肺癌大會（WCLC）在日本橫濱成功舉辦。 免疫治療引領了晚期NSCLC治療的重大變革， 各項重磅研究層出不窮。 同時， 本次WCLC也公佈了多項肺癌免疫治療研究資料。
《IO治療時訊》選取了8篇WCLC摘要， 製作專題， 以饗讀者。 本文內容為Nivolumab聯合化療一線治療晚期NSCLC的3年生存資料公佈， 由河南省腫瘤醫院王慧娟教授點評。
CheckMate 012是一項多臂、Ib期研究， 用於評估Nivolumab作為單藥治療、或聯合治療（包括Ipilimumab在內的其他藥物）， 以不同給藥劑量和時間治療未經化療的晚期NSCLC患者的安全性和耐受性。 既往已經報導了總生存的結果， 隨訪時間為27個月。
本次WCLC研究結果更新是基於至少45個月的生存隨訪資料， 包括Nivolumab聯合3種含鉑雙藥化療方案（鱗癌亞組：吉西他濱+順鉑；非鱗癌亞組：培美曲塞+順鉑；任何組織學類型：紫杉醇+卡鉑）。 4個療程Nivolumab聯合化療結束後， Nivolumab維持至進展或毒性無法耐受。 共入組56例患者， ORR為46%， DCR為89%。 所有26例應答者中, 4例（15%）患者持續超過3年。 Nivolumab聯合化療一線治療NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）， 中位PFS為6個月（95% CI: 4.8 - 8.3）， 中位OS為19.2個月（95% CI: 14.1 - 23.8）， 3年生存率可達25%。 超過3年的生存者包括PD-L1表達<1%和非吸煙者， 其中69%的患者在後續接受了全身系統治療。
Nivolumab聯合化療的安全性和耐受性良好， 3-4級AE的發生率為46%，
王慧娟教授
河南省腫瘤醫院呼吸內科副主任醫師， 副教授， 碩士生導師
現為CSCO免疫治療專家委員會委員
CSCO青年專家委員會委員
國際肺癌研究會會員
河南省抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會副主任委員
河南省呼吸與危重症學會肺癌分會常委
河南省老年學會腫瘤專業委員會常委
專家點評
王慧娟教授：基於多項III期臨床的研究結果， PD-1/PD-L1抑制劑已經被NCCN指南推薦為晚期NSCLC二線治療的首選， 而對於PD-L1表達超過50%的患者， Pembrolizumab單藥也已經被作為晚期NSCLC一線治療的策略被推薦。
CheckMate 012的3年隨訪資料公佈， 為化療聯合免疫治療又添新的證據。 一部分患者接受Nivolumab聯合化療存在長期生存獲益， 3年OS率達到25%，在全組人群中，ORR和OS結果與PD-L1表達無關。CheckMate 012的更新結果證實了Nivolumab一線聯合化療治療NSCLC的療效和安全性，進一步大規模的臨床研究CheckMate 227正在進行中。然而，比較這兩個一線免疫治療聯合化療的研究，有相似之處也有不同的地方。
兩項聯合研究的相似之處
首先都是針對進展期NSCLC一線免疫治療聯合化療的探索性研究，並且不限制腫瘤細胞PD-L1的表達。
其次，療效上獲得相似的結果，CheckMate 012和KEYNOTE-021G佇列研究，免疫治療聯合化療在整體人群的ORR分別為45%和57%，1年OS率都超過了70%，分別為71%和77%。
在不良反應上，報導的3級以上不良反應分別是46%和41%，並且毒性報導均在治療開始的1年內發生，接受長期PD-1抑制劑治療未觀察到新的安全性問題。
兩項聯合研究的不同之處
首先是研究設計不同。CheckMate 012是一項多臂、1b期的探索性研究，KEYNOTE-021G是一項開放標籤、隨機Ⅱ期臨床研究。其次是入組人群不同。KEYNOTE-021G僅允許非鱗癌且無EGFR活性突變或ALK融合基因陽性的晚期肺癌患者入組。CheckMate 012研究的入組人群更為廣泛，不僅是鱗癌和非鱗癌，EGFR活性突變且經過EGFR-TKI治療進展的患者也可以入組，這就更加切合臨床實際，為晚期NSCLC患者的一線聯合治療提供了更多的資料，也為未來研究的設計提供了方向。
亞組人群分析
對CheckMate 012研究入組患者的具體治療進行分析可以發現，3年存活者包括了PD-L1<1%和從未吸煙的患者，並且69%接受了後續系統治療，提示PD-L1檢測在現階段還不能不作為免疫檢查點抑制劑聯合化療的療效預測指標。
有1例EGFR敏感突變並接受過EGFR-TKI治療的患者OS超過了3年，但患者的長期生存主要是後續接受多線治療造成的。
這一方面說明臨床治療中能夠接受更多線治療的患者預後更好，另一方面也體現了肺癌治療的進步，我們可以有更多的治療選擇推薦給患者。但是從僅有的3例EGFR突變患者的資料中，我們仍然不能確定對於EGFR敏感突變且接受過TKI治療的患者是否真正能從免疫聯合療法中獲益。
再按照患者接受不同化療方案進行的亞組3年OS率評估發現，在Nivolumab+培美曲塞/順鉑 (僅非鱗癌)組為27%；Nivolumab+紫杉醇/卡鉑(任意組織學類型)為32%；Nivolumab+吉西他濱–順鉑(僅鱗癌)為8%。
這一結果給我們的啟示包括：免疫檢查點抑制劑聯合化療的優勢人群可能依然是非鱗癌，不同的化療方案聯合免疫檢查點抑制劑的療效可能不同。
儘管CheckMate 012僅僅是一項Ib期的單臂探索性研究，但是3年的OS更新資料仍然帶給我們很多驚喜和挑戰。首先，聯合免疫治療的成功，擴大了免疫治療的適用人群，為更多晚期NSCLC患者帶來長期生存的希望；其次在聯合免疫治療的人群選擇上仍需細化，不同化療方案聯合疫檢查點抑制劑的療效可能不同，最佳的聯合治療方案仍需確定；基於2項化療聯合免疫治療的長期隨訪結果，接受長期PD-1抑制劑治療是安全的，未來仍需探索聯合免疫治療的最佳預測標誌物。
參考文獻
1. Juergens R, et al. First-line nivolumab plus platinum-based doublet chemotherapyfor advanced nsclc: checkmate 012 3-year. WCLC 2017. Abs. OA 17.03
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3年OS率達到25%，在全組人群中，ORR和OS結果與PD-L1表達無關。CheckMate 012的更新結果證實了Nivolumab一線聯合化療治療NSCLC的療效和安全性，進一步大規模的臨床研究CheckMate 227正在進行中。然而，比較這兩個一線免疫治療聯合化療的研究，有相似之處也有不同的地方。兩項聯合研究的相似之處
首先都是針對進展期NSCLC一線免疫治療聯合化療的探索性研究，並且不限制腫瘤細胞PD-L1的表達。
其次，療效上獲得相似的結果，CheckMate 012和KEYNOTE-021G佇列研究，免疫治療聯合化療在整體人群的ORR分別為45%和57%，1年OS率都超過了70%，分別為71%和77%。
在不良反應上，報導的3級以上不良反應分別是46%和41%，並且毒性報導均在治療開始的1年內發生，接受長期PD-1抑制劑治療未觀察到新的安全性問題。
兩項聯合研究的不同之處
首先是研究設計不同。CheckMate 012是一項多臂、1b期的探索性研究，KEYNOTE-021G是一項開放標籤、隨機Ⅱ期臨床研究。其次是入組人群不同。KEYNOTE-021G僅允許非鱗癌且無EGFR活性突變或ALK融合基因陽性的晚期肺癌患者入組。CheckMate 012研究的入組人群更為廣泛，不僅是鱗癌和非鱗癌，EGFR活性突變且經過EGFR-TKI治療進展的患者也可以入組，這就更加切合臨床實際，為晚期NSCLC患者的一線聯合治療提供了更多的資料，也為未來研究的設計提供了方向。
亞組人群分析
對CheckMate 012研究入組患者的具體治療進行分析可以發現，3年存活者包括了PD-L1<1%和從未吸煙的患者，並且69%接受了後續系統治療，提示PD-L1檢測在現階段還不能不作為免疫檢查點抑制劑聯合化療的療效預測指標。
有1例EGFR敏感突變並接受過EGFR-TKI治療的患者OS超過了3年，但患者的長期生存主要是後續接受多線治療造成的。
這一方面說明臨床治療中能夠接受更多線治療的患者預後更好，另一方面也體現了肺癌治療的進步，我們可以有更多的治療選擇推薦給患者。但是從僅有的3例EGFR突變患者的資料中，我們仍然不能確定對於EGFR敏感突變且接受過TKI治療的患者是否真正能從免疫聯合療法中獲益。
再按照患者接受不同化療方案進行的亞組3年OS率評估發現，在Nivolumab+培美曲塞/順鉑 (僅非鱗癌)組為27%；Nivolumab+紫杉醇/卡鉑(任意組織學類型)為32%；Nivolumab+吉西他濱–順鉑(僅鱗癌)為8%。
這一結果給我們的啟示包括：免疫檢查點抑制劑聯合化療的優勢人群可能依然是非鱗癌，不同的化療方案聯合免疫檢查點抑制劑的療效可能不同。
儘管CheckMate 012僅僅是一項Ib期的單臂探索性研究，但是3年的OS更新資料仍然帶給我們很多驚喜和挑戰。首先，聯合免疫治療的成功，擴大了免疫治療的適用人群，為更多晚期NSCLC患者帶來長期生存的希望；其次在聯合免疫治療的人群選擇上仍需細化，不同化療方案聯合疫檢查點抑制劑的療效可能不同，最佳的聯合治療方案仍需確定；基於2項化療聯合免疫治療的長期隨訪結果，接受長期PD-1抑制劑治療是安全的，未來仍需探索聯合免疫治療的最佳預測標誌物。
參考文獻
1. Juergens R, et al. First-line nivolumab plus platinum-based doublet chemotherapyfor advanced nsclc: checkmate 012 3-year. WCLC 2017. Abs. OA 17.03
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