嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）通過特異性識別腫瘤相關抗原， 進而使經過修飾的效應T細胞對腫瘤細胞具有更強、更持久的靶向殺傷性。 目前， CAR-T在復發/難治B細胞惡性腫瘤的治療中具有良好的療效， 並成為近年來炙手可熱的惡性腫瘤研究方向之一。 12月22-24日上海市抗癌協會血液腫瘤專業委員會暨全國CACA淋巴細胞腫瘤學組會議上， 腫瘤資訊特邀上海交通大學附屬瑞金醫院的糜堅青教授介紹CAR-T治療的最新進展及安全性管理策略。
糜堅青 主任醫師， 博士生導師
瑞金醫院血液科行政副主任
上海抗癌協會理事
血液腫瘤分會副主任委員
中國老年醫學會血液分會常委
衛生部臨床途徑技術審核專家委員會評審專家等
CAR-T的毒性監測及治療指南的相關內容
糜堅青教授：近年來， CAR-T是國際上研究最為火熱的腫瘤免疫治療方法， 也獲得了較大的成功及突破。
CAR-T治療的毒副反應處理主要採取三步驟原則， 即：1. 觀察監測， 確定是否存在毒副反應；2. 對毒副反應進行分級， 通常分為1-4級； 3. 根據毒副反應的分級進行相應治療。 比如， 排除感染因素外的單純發熱（體溫大於38度）， 即為1級CRS， 針對1級CRS， 強調應用對乙醯氨基酚類藥物和物理方法進行退熱處理；出現了收縮壓低於90mmHg或氧飽和度低於92%， 則考慮是2級CRS， 對於2級以上CRS， 除了一般對症支持外， 強調可應用抗IL-6治療。 而對於1級CRES， 則推薦使用抗IL-6治療；當出現2級以上的CRES， 就要考慮使用糖皮質激素改善神經毒性反應。
CAR-T毒副反應的分級
糜堅青教授：最常見的CAR-T毒副反應為CRS和CRES。 今年Nature Reviews Clinical Oncology上發表了一篇高品質文獻， 作為CAR-T毒副反應分級及處理的標杆指南， 其將CRS和CRES分別分為1~4級， 並且詳細介紹了每一級毒副反應的處理原則， 旨在使CAR-T發揮療效的同時， 儘量降低其毒副反應。
CRS分級的參考指標有4種：體溫、血壓、氧飽和度和器官毒性反應， 其中前三者是生命體征， 後者依據CTCAE4.03判斷。
CRES分級的參考指標有3種：CARTOX-10量表 、顱內壓升高表現、癲癇或運動障礙狀態。 其中， CARTOX-10量表是一個10分制的簡易精神狀態檢查表， 後兩者均需在神經內科醫師的協助下進行診斷。
CAR-T毒副反應分級、處理指南的指導意義
糜堅青教授：目前， CAR-T治療相關的臨床研究可謂風生水起， 而CAR-T治療產品也是魚龍混雜、品質良莠不齊，
首先， 準確的評估和及時的管理， 可以減輕潛在的、治療相關的不良後果， 最大限度地從細胞治療中的獲益， 而將威脅生命的風險降到最低。 其次， 通過嚴密監測， 可以發現其他重要的CRS治療靶點， 如TNFα， IFN-γ等， 它們可能是除IL-6以外的新的嚴重毒性反應的生物標誌物。 再者， 隨著對毒副反應的深入研究， 干預措施也可以得到革新， 來提高治療的安全性， 比如：某些臨床前研究已經將含有“安全（自殺）開關”或“消除基因”的基因結構整合進入CAR-T細胞， 當危及生命的毒性反應發生時， 這些結構可以啟動並有針對性地消除CAR-T細胞。
CAR-T治療管理的上下游
糜堅青教授：GMP治療主要是指CAR-T治療管理的上游部分， 即如何將CAR-T產品精緻化， 減少其毒副反應及感染幾率。 而今天的議題主要針對於CAR-T治療的下游部分， 即如何處理CAR-T治療過程中發生的毒副反應。 但是， 兩者存在密切的關係， 因為在各種CAR-T細胞產品治療後， 許多因素會影響毒性反應， 這其中就包括：CAR的設計、CAR-T細胞劑量、CAR-T細胞產品的細胞組成、用於生成CAR-T細胞的製備流程等。 所以， 優化GMP治療， 是減輕毒副反應的一項重要措施。
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