作者：Chriss
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仁和堂藥業獨家品種鹽酸米安色林片要修改說明書。
今天(1月15日)， 國家食藥監管總局(CFDA)發佈了8種藥品修改說明書的公告。 要求相關企業， 就鹽酸米安色林片“臨床惡化和自殺風險”加注警示語， 並將其造成肝功能障礙、黃疸等三種不良反應列入說明書。 同時， 要求7種含釓對比劑相關企業將大腦及其他組織中發生痕量釓沉積問題等列入說明書， 並對新增不良反應發生機制開展深入研究。
因臨床惡化和自殺風險
這種抗抑鬱藥須加警示語
鹽酸米安色林片為仁和堂藥業有限公司獨家品種， 是一種抗抑鬱藥物， 適用藥物治療的各型抑鬱症患者。
針對其臨床惡化和自殺風險， CFDA要求企業增加“警示語”相應警示語。 並在原有【不良反應】項基礎上增加三條新增內容， 包括：肝功能障礙、黃疸， 痙攣， QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫。
CFDA還要求企業在【注意事項】項下增加“抑鬱症患者有自殺意念， 可能企圖自殺， 因此這些患者在給藥初期以及變更給藥劑量時， 應密切觀察患者狀態和病情的變化”等13項內容。 同時， 就孕婦、兒童、老年人用藥相關內容進行修改；在【藥物相互作用】項增加2項內容。
臨床意義尚不清楚
7種含釓對比劑加警示
含釓對比劑， 是一種靜脈內注射藥物， 主要用於磁共振成像(MRI)檢查時增強內臟器官、血管和組織的影像品質。
我國在售含釓對比劑包括：釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液、釓特酸葡胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液。 其中， 釓雙胺注射液、釓塞酸二鈉注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液， 僅有進口產品。
2017年以來， 美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)、加拿大衛生部等國外監管機構， 相繼發佈了關於含釓對比劑的安全性資訊， 提醒在進行多次增強造影MRI掃描後， 可能會造成釓在腦部逐漸沉積的風險。
CFDA也於2017年12月提示含釓對比劑發佈消息， 提示應謹慎使用， 在必須使用的情況下， 應使用最低批准劑量， 並在重複給藥前仔細進行獲益風險評估。
當前證據表明， 多次使用含釓對比劑後， 痕量釓可殘留於腦部及其他身體組織中， 而腦部釓沉積的臨床意義尚不清楚， 為最大限度降低潛在風險， CFDA要求企業在說明書中增加警示語， 注明存在釓沉積風險。
根據CFDA的要求， 相關修訂說明書的補充申請， 須於2018年3月15日前報省級食品藥品監管部門備案。
含釓對比劑說明書修訂要求
含釓對比劑包括釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液、釓特酸葡胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液。 以上藥品說明書須按下列要求修訂：
一、增加警示語
警示語內容如下：
釓沉積
線性和大環類含釓對比劑(GBCAs)均會在大腦及其他組織中發生痕量釓沉積。 動物實驗研究顯示在重複使用GBCAs之後， 線性GBCAs的沉積量比大環類高。 本品為線性(或大環類)GBCA(此處由生產企業注明為線性或大環類)。
二、【用法用量】項
對於有通常推薦劑量和最高劑量的品種， 增加內容如下：盡可能使用最低批准劑量。
三、【注意事項】項
增加注意事項內容如下：
1.應謹慎使用GBCAs。 當平掃磁共振不能獲得相應至關重要的診斷資訊時， 可使用GBCAs， 盡可能使用最低批准劑量。
2.釓沉積
當前證據表明， 多次使用GBCAs後， 痕量釓可殘留於腦部及其他身體組織中。 研究報導顯示， 多次使用GBCAs後可引起腦部信號強度增加， 特別是在齒狀核和蒼白球，目前線性GBCAs相關報導較多，大環類GBCAs報導較少。動物實驗研究顯示在重複使用線性GBCAs之後釓沉積量高於重複使用大環類。
腦部釓沉積的臨床意義尚不清楚。
為了最大限度地降低釓在腦部沉積相關的潛在風險，必須嚴格按照適應症和批准劑量使用，推薦使用滿足診斷的最低批准劑量並在重複給藥前進行仔細的獲益風險評估和患者知情溝通。
(注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一併進行修訂。)
鹽酸米安色林片說明書修訂要求
一、增加【警示語】
臨床惡化和自殺風險
自殺是抑鬱症所固有的一種風險(自殺想法和自殺行為)，且一直持續至出現顯著緩解之前。應警告患者(及患者的護理人員)需要監測是否出現任何病情惡化和/或自殺想法/行為或自殘想法，如果出現這些症狀，則立即就醫。
抗抑鬱藥(SSRI以及其他)短期安慰劑對照試驗的合併分析表明，在初始治療過程(一般是第1至2個月)中，這些藥物增加患有嚴重抑鬱障礙(MDD)和其他精神疾病的兒童、青少年和青年(18—24歲)出現自殺觀念和/或行為的風險。
二、【不良反應】項
在原有說明書【不良反應】內容的基礎上增加以下內容，並需重新進行序號排列：
1.肝功能障礙、黃疸(發生率尚不明確)：有可能引起伴有AST、ALT、γ-GTP、Al-P、總膽紅素等明顯升高的肝功能障礙、黃疸，應密切觀察，發現異常時應中止給藥，並採取相應措施。
2.痙攣(發生率尚不明確)：有可能引起痙攣，發現異常時應中止給藥，並採取相應措施。
3.QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫(發生率尚不明確)：有可能引起QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫，應密切觀察，發現異常時中止給藥，並採取相應措施。
三、【注意事項】項
將原有說明書【注意事項】中第“4”部分內容刪除，增加以下內容，並需重新進行序號排列：
1.抑鬱症患者有自殺意念，可能企圖自殺，因此這些患者在給藥初期以及變更給藥劑量時，應密切觀察患者狀態和病情的變化。
2.有報告稱，有可能會引起焦慮、緊張、激越狀態，雖然因果關係不明，但這些症狀或行為會使基礎疾病惡化或出現自殺意念、自殺企圖、傷人行為。因此用藥期間應密切觀察患者狀態和病情變化，發現上述症狀惡化時，應及時就診，逐漸減少服藥劑量。
3.為防止過量服藥自殺，對有自殺傾向的患者開具處方時，將1次的處方天數控制在最小限度內。
4.向患者家屬充分說明自殺意念、自殺企圖、興奮、攻擊性、易怒等行為變化和基礎疾病惡化等的發生風險，叮囑其與醫生緊密聯繫。
5.抗抑鬱藥(SSRI以及其他)短期安慰劑對照試驗的合併分析表明，在初始治療過程(一般是第1至2個月)中，這些藥物增加患有嚴重抑鬱障礙(MDD)和其他精神疾病的兒童、青少年和青年(18—24歲)出現自殺觀念和/或行為的風險。
6.突然減小劑量或中止給藥有可能引起震顫、焦躁、焦慮等戒斷症狀。中止給藥時必須慎重，應逐漸減小劑量。
7.本品有可能引起QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫，因此慎用於有QT間期延長、明顯的心動過緩和低鉀血症患者。
8.本品稍有抗膽鹼作用，青光眼、排尿困難或高眼壓等患者應用本品需慎重。
9.本品稍有心功能抑制作用，也可能會引起代謝排泄障礙，心臟疾病、肝損害、腎損害患者應用本品需注意。
10.癲癇等驚厥性疾病或有上述既往史的患者應用本品可能出現驚厥。
11.躁郁症患者應用本品有可能出現躁狂、自殺企圖。
12.腦器質性損傷或易患精神分裂症患者應用本品有可能使精神症狀惡化。
13.控制不良的糖尿病患者應用本品有可能出現糖耐量下降。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項
將原說明書中【孕婦及哺乳期婦女用藥】項內容修改為：
1.尚未確立妊娠期間的用藥安全性。孕婦或有可能懷孕的婦女，僅在判定治療獲益大於風險時用藥。
2.有報告顯示，本品可轉移至人乳。哺乳期婦女用藥時，應停止哺乳。
五、【兒童用藥】項
將原說明書中【兒童用藥】項內容修改為：
1.18歲以下兒童及青少年患者用藥的安全有效性尚未確立。
六、【老年用藥】項
將原說明書中【老年用藥】項內容修改為：
1.老年人容易誘發體位性低血壓、搖晃等症狀，因此老年人用藥應從低劑量開始給藥，同時觀察患者狀態慎重用藥。
七、【藥物相互作用】項
在原有說明書【藥物相互作用】內容基礎上增加以下內容，並需重新進行序號排列：
1.具有CYP3A4酶誘導作用的藥物，如卡馬西平、苯妥英鈉等，有可能促進本品代謝，從而降低本品的血藥濃度，削弱本品的作用。
2.中樞神經抑制劑，如巴比妥酸衍生物等，有可能增強藥物相互作用，但作用機制不明。
(注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一併進行修訂。)
特別是在齒狀核和蒼白球，目前線性GBCAs相關報導較多，大環類GBCAs報導較少。動物實驗研究顯示在重複使用線性GBCAs之後釓沉積量高於重複使用大環類。腦部釓沉積的臨床意義尚不清楚。
為了最大限度地降低釓在腦部沉積相關的潛在風險，必須嚴格按照適應症和批准劑量使用，推薦使用滿足診斷的最低批准劑量並在重複給藥前進行仔細的獲益風險評估和患者知情溝通。
(注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一併進行修訂。)
鹽酸米安色林片說明書修訂要求
一、增加【警示語】
臨床惡化和自殺風險
自殺是抑鬱症所固有的一種風險(自殺想法和自殺行為)，且一直持續至出現顯著緩解之前。應警告患者(及患者的護理人員)需要監測是否出現任何病情惡化和/或自殺想法/行為或自殘想法，如果出現這些症狀，則立即就醫。
抗抑鬱藥(SSRI以及其他)短期安慰劑對照試驗的合併分析表明，在初始治療過程(一般是第1至2個月)中，這些藥物增加患有嚴重抑鬱障礙(MDD)和其他精神疾病的兒童、青少年和青年(18—24歲)出現自殺觀念和/或行為的風險。
二、【不良反應】項
在原有說明書【不良反應】內容的基礎上增加以下內容，並需重新進行序號排列：
1.肝功能障礙、黃疸(發生率尚不明確)：有可能引起伴有AST、ALT、γ-GTP、Al-P、總膽紅素等明顯升高的肝功能障礙、黃疸，應密切觀察，發現異常時應中止給藥，並採取相應措施。
2.痙攣(發生率尚不明確)：有可能引起痙攣，發現異常時應中止給藥，並採取相應措施。
3.QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫(發生率尚不明確)：有可能引起QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫，應密切觀察，發現異常時中止給藥，並採取相應措施。
三、【注意事項】項
將原有說明書【注意事項】中第“4”部分內容刪除，增加以下內容，並需重新進行序號排列：
1.抑鬱症患者有自殺意念，可能企圖自殺，因此這些患者在給藥初期以及變更給藥劑量時，應密切觀察患者狀態和病情的變化。
2.有報告稱，有可能會引起焦慮、緊張、激越狀態，雖然因果關係不明，但這些症狀或行為會使基礎疾病惡化或出現自殺意念、自殺企圖、傷人行為。因此用藥期間應密切觀察患者狀態和病情變化，發現上述症狀惡化時，應及時就診，逐漸減少服藥劑量。
3.為防止過量服藥自殺，對有自殺傾向的患者開具處方時，將1次的處方天數控制在最小限度內。
4.向患者家屬充分說明自殺意念、自殺企圖、興奮、攻擊性、易怒等行為變化和基礎疾病惡化等的發生風險，叮囑其與醫生緊密聯繫。
5.抗抑鬱藥(SSRI以及其他)短期安慰劑對照試驗的合併分析表明，在初始治療過程(一般是第1至2個月)中，這些藥物增加患有嚴重抑鬱障礙(MDD)和其他精神疾病的兒童、青少年和青年(18—24歲)出現自殺觀念和/或行為的風險。
6.突然減小劑量或中止給藥有可能引起震顫、焦躁、焦慮等戒斷症狀。中止給藥時必須慎重，應逐漸減小劑量。
7.本品有可能引起QT間期延長、室性心動過速(包括尖端扭轉型室性心動過速)、心室纖顫，因此慎用於有QT間期延長、明顯的心動過緩和低鉀血症患者。
8.本品稍有抗膽鹼作用，青光眼、排尿困難或高眼壓等患者應用本品需慎重。
9.本品稍有心功能抑制作用，也可能會引起代謝排泄障礙，心臟疾病、肝損害、腎損害患者應用本品需注意。
10.癲癇等驚厥性疾病或有上述既往史的患者應用本品可能出現驚厥。
11.躁郁症患者應用本品有可能出現躁狂、自殺企圖。
12.腦器質性損傷或易患精神分裂症患者應用本品有可能使精神症狀惡化。
13.控制不良的糖尿病患者應用本品有可能出現糖耐量下降。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項
將原說明書中【孕婦及哺乳期婦女用藥】項內容修改為：
1.尚未確立妊娠期間的用藥安全性。孕婦或有可能懷孕的婦女，僅在判定治療獲益大於風險時用藥。
2.有報告顯示，本品可轉移至人乳。哺乳期婦女用藥時，應停止哺乳。
五、【兒童用藥】項
將原說明書中【兒童用藥】項內容修改為：
1.18歲以下兒童及青少年患者用藥的安全有效性尚未確立。
六、【老年用藥】項
將原說明書中【老年用藥】項內容修改為：
1.老年人容易誘發體位性低血壓、搖晃等症狀，因此老年人用藥應從低劑量開始給藥，同時觀察患者狀態慎重用藥。
七、【藥物相互作用】項
在原有說明書【藥物相互作用】內容基礎上增加以下內容，並需重新進行序號排列：
1.具有CYP3A4酶誘導作用的藥物，如卡馬西平、苯妥英鈉等，有可能促進本品代謝，從而降低本品的血藥濃度，削弱本品的作用。
2.中樞神經抑制劑，如巴比妥酸衍生物等，有可能增強藥物相互作用，但作用機制不明。
(注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一併進行修訂。)