穩定性冠心病心臟康復藥物處方管理專家共識
作者：中國康復醫學會心臟康復專業委員會
根據2013年歐洲穩定性冠心病診斷和治療指南定義， 穩定性冠心病包括慢性穩定勞力型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征後穩定期、無症狀型心肌缺血、無症狀冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈微血管病性心絞痛。 冠心病具有慢性遷延性和高復發性特點， 急性期通過血運重建和藥物治療， 死亡率得到有效控制， 但出院後穩定期6個月內死亡、卒中和再住院率高達25%， 4年累積病死率22.6%， 死亡病因中50%為再發心肌梗死。
冠心病是一種生活方式病， 其治療策略應藥物治療和生活方式改善並重， 以期有效預防再發心血管事件和猝死， 提高生命品質， 減少反復住院和不必要的血運重建， 合理控制醫療費用， 使患者恢復最佳體力、精神狀態及社會功能。 近50年的臨床實踐證明， 心臟康復是冠心病穩定期治療的最佳管理模式。
心臟康復是全面、全程的醫學管理、服務和關愛， 包括藥物處方、運動處方、營養處方、心理處方(含睡眠指導)和戒煙處方。 有效的藥物治療是冠心病治療的基石。 實現藥物最大療效的前提是使用有效藥物、有效劑量、控制危險因素達標、主動管理藥物的相互作用和不良反應， 提升治療依從性， 探索臨床藥師參與到心臟康復團隊參與藥事服務的機制和模式，
因此， 中國康復醫學會心臟康復專業委員會組織心血管預防和康復專家， 撰寫本共識， 介紹藥物處方管理需考慮的問題。
一、藥物處方管理是心臟康復中的重要內容
冠狀動脈粥樣硬化的病理機制主要包括內皮功能損傷、炎症啟動、血小板聚集、交感腎上腺素系統啟動等， 近30年來大量臨床研究證實， 改善血管內皮功能、抗血小板、抑制腎素－血管緊張素系統啟動、調脂、降壓和降糖藥物可降低心血管事件和死亡率。 通過藥物管理實現藥物最大療效是心臟康復中的重要內容之一。
心臟康復藥物處方管理應遵循如下原則：
(1)遵循指南建議給予規範化藥物處方；
(2)個體化選擇用藥方案；
(3)關注藥物的相互作用和不良反應；
(4)關注藥物對運動耐量的影響；
(5)提高患者的服藥依從性；
(6)發揮臨床藥師的作用。
二、冠心病心臟康復藥物處方管理中需要注意的問題
(一)遵循指南使用冠心病治療藥物
國內外指南一致建議將冠心病治療藥物分為改善預後和改善心絞痛兩類。 改善預後的藥物包括阿司匹林(如不能耐受選擇氯吡格雷)、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(如不能耐受， 可選擇血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替代)、β受體阻滯劑；改善心絞痛的藥物包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker， CCB)、硝酸酯類、伊伐佈雷定和心肌代謝藥物曲美他嗪，
(二)個體化用藥方案
個體化用藥方案應考慮以下因素：患者需要使用的藥物類別、劑量大小、應達到的靶目標和是否能夠達到靶目標。 冠心病治療藥物β受體阻滯劑、他汀類藥物、降壓藥物和降糖藥物需考慮劑量大小、應達到的靶目標和是否能夠達到靶目標。 建議根據指南結合患者的病情、合併症和生命體征等選擇藥物；根據治療靶目標結合年齡、性別、體重和既往用藥史等調整藥物劑量。
1．β受體阻滯劑控制心率達標：
美國心臟協會(AHA)冠心病二級預防指南推薦， 左心室射血分數正常的心肌梗死或急性冠狀動脈綜合征患者持續使用β受體阻滯劑3年，
患者如為老老年(>75歲)、身材矮小、低體重、血壓或心率偏低， 應從小劑量開始， 如年輕、肥胖、血壓或心率偏快， 可從常規劑量開始， 還應結合既往用藥時患者對藥物的反應。
2．他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin， LDL－C)達標：
若無禁忌， 無論入院時患者總膽固醇和LDL－C是否升高， 都應啟動並長期使用他汀類藥物。如使用他汀類藥物後LDL－C沒有達到目標值，或不能耐受他汀類藥物，可聯合使用依折麥布5～10 mg/d。他汀類藥物劑量倍增，降低LDL－C的效果僅增加6%，隨著劑量增加他汀類藥物的不良反應增加。他汀類藥物聯合依折麥布後，降低LDL－C的效果增加20%，安全性良好。
LDL－C的控制目標：根據2014年中國膽固醇教育計畫血脂異常防治專家建議，動脈粥樣硬化性心血管病、糖尿病合併高血壓或其他1項心血管危險因素時，LDL－C<1.8 mmol/L (70 mg/dl)。
3．控制血壓和血糖達標：
血壓控制目標為≤130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；血糖控制目標為糖化血紅蛋白≤7%。
(三)關注藥物安全性和藥物相互作用
心臟康復醫護人員應關注藥物不良反應的主動管理，及早發現不良反應，避免藥源性不良後果；充分瞭解患者的合併用藥情況，不同種類的藥物間容易存在相互作用，導致藥效降低和不良反應增加。
冠心病治療藥物的常見不良反應、禁忌證和處理方案見表1。
冠心病患者常合併多種代謝性疾病以及其他合併症，制定藥物處方時應全面瞭解患者服用的各種藥物，避免重複用藥，從而降低藥物相互作用。
從肝臟細胞色素P450酶系統代謝的藥物很有可能發生藥物相互作用，冠心病治療藥物中主要為他汀類藥物。他汀聯合應用奧美拉唑、利福平、地塞米松、卡馬西平等藥物，可減弱他汀類藥物的作用；聯合應用抗生素(紅黴素、克拉黴素)、抗病毒藥物、抗真菌藥物、CCB(拉西地平、地爾硫、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平)、抗心律失常藥物(胺碘酮、普羅帕酮)、抗抑鬱藥(三環類、5－羥色胺再攝取抑制劑、文拉法辛)、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物等可能增加他汀類藥物的作用和不良反應，需注意調整劑量。
(四)關注藥物對運動耐量的影響
目前越來越多的心血管專業學者認識到，冠心病治療不僅要關注解剖學狹窄的改善，更要關注功能狀態的改善。運動耐量是功能狀態的評價指標，是目前已知的心血管疾病患者預後的最強預測因素，獨立于傳統危險因素(左心室射血分數、B型利鈉肽、心力衰竭病史、高血壓、血脂異常、糖尿病等)。運動耐量每提高1代謝當量(MET)可以降低全因死亡風險12%，同時顯著提高患者的生活品質和心理狀態，最大限度恢復社會功能。
COURAGE研究發現，即使經過經皮冠狀動脈介入治療和指南推薦的最佳藥物治療，1年後仍有34%的患者發作心絞痛，10年死亡風險仍高達30%。同時，研究表明，使用冠心病治療藥物後患者的生活品質下降，30%的患者活動受限，30%的患者無法工作，45%的患者伴有抑鬱或焦慮，25%的患者停止性生活。因此，藥物處方中除強調堅持使用改善預後的藥物外，同時應關注提高運動耐量的藥物，進一步改善患者的預後和生命品質。
評價運動耐量的金標準為最大攝氧量，最大攝氧量主要由三方面因素決定：心臟泵血和運輸氧的能力、肺臟氣體交換能力和骨骼肌代謝能力。凡能改善心臟泵血、提高氣體交換和骨骼肌代謝能力的方法都可以提高運動耐量。
藥物如β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、CCB、伊伐佈雷定和曲美他嗪等，通過增加心肌收縮力、減少心肌耗氧、減輕外周阻力、改善心肌氧的利用和擴張冠狀動脈提高運動耐量。不同藥物對運動耐量的作用機制和影響不盡相同，在使用處方藥物時需考慮到藥物對患者運動耐量的影響。
β受體受體阻滯劑通過減慢心率、減弱心肌收縮力降低心肌耗氧量以及延長心臟舒張期，增加缺血心肌的血液灌注，通過血流重新分佈增加缺血區心肌的血液灌注，提高運動耐量。應關注β受體阻滯劑對運動耐量的"不良影響"，主要不良反應為運動耐量相關的問題，包括乏力和運動不耐受。評估患者運動耐量或指導患者運動時，應考慮上述因素。
CCB可分為二氫吡啶類與非二氫吡啶類。兩種類型的CCB藥理學作用有所不同，其抗心絞痛機制也有所不同。此類藥物對運動耐量的影響主要體現在對心臟的影響，通過降低心臟負荷、降低心肌耗氧量緩解心絞痛症狀，提高運動耐量。
硝酸酯類藥物通過擴張冠狀動脈和靜脈系統降低心臟前負荷，改善心肌供血和降低心肌耗氧，發揮抗心絞痛作用，提高運動耐量。頭痛與低血壓是此類藥物的常見不良反應。長期使用可增加其耐藥性，需24 h偏心給藥，導致存在"空白期"。
研究顯示，長期口服長效硝酸酯類藥物可能加重內皮功能損害，因此如長期口服需要評估其臨床價值。硝酸酯類藥物與選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑(如治療勃起功能障礙或肺動脈高壓的西地那非等)同時服用時，可能會導致嚴重低血壓，故應避免。
伊伐佈雷定選擇性抑制竇房結的起搏功能，減慢心率，在不影響心肌收縮力的情況下減少心肌耗氧量。在慢性穩定型心絞痛患者中，與阿替洛爾相比，伊伐佈雷定改善患者的運動耐量，減少心絞痛發作次數。該藥已被歐洲批准用於不能耐受β受體阻滯劑或經β受體阻滯劑充分治療後竇性心率仍超過70次/min的心絞痛患者。其最常見的不良反應是"眼內閃光"，一般表現為短暫的局部視野亮度增加，常在治療開始的2個月內發生。這種不良反應常可在不停藥的情況下自行消失。
改善心肌細胞代謝的藥物有曲美他嗪和雷諾嗪。曲美他嗪通過抑制"耗氧"的脂肪酸代謝途徑，促進葡萄糖有氧代謝途徑，讓身體細胞在"相對缺氧"的情況下，產生更多的三磷酸腺苷用於機體做功，具有改善心肌細胞代謝和抗缺血的作用。其預防心絞痛的作用與普萘洛爾相似。
曲美他嗪對細胞代謝的影響不單是作用於心肌細胞，還可作用于骨骼肌，增加骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用。研究顯示曲美他嗪與其他抗心絞痛藥物聯合，可進一步增強患者的運動耐量1.1～1.5 MET，改善患者生活品質，與運動療法聯合使用具有協同作用，進一步提高患者運動耐量。雷諾嗪為選擇性晚鈉電流抑制劑，具有抗缺血和改善心肌細胞代謝的作用，可作為抗心絞痛治療的二線治療藥物。
未完待續
參考文獻【略】
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都應啟動並長期使用他汀類藥物。如使用他汀類藥物後LDL－C沒有達到目標值，或不能耐受他汀類藥物，可聯合使用依折麥布5～10 mg/d。他汀類藥物劑量倍增，降低LDL－C的效果僅增加6%，隨著劑量增加他汀類藥物的不良反應增加。他汀類藥物聯合依折麥布後，降低LDL－C的效果增加20%，安全性良好。LDL－C的控制目標：根據2014年中國膽固醇教育計畫血脂異常防治專家建議，動脈粥樣硬化性心血管病、糖尿病合併高血壓或其他1項心血管危險因素時，LDL－C<1.8 mmol/L (70 mg/dl)。
3．控制血壓和血糖達標：
血壓控制目標為≤130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；血糖控制目標為糖化血紅蛋白≤7%。
(三)關注藥物安全性和藥物相互作用
心臟康復醫護人員應關注藥物不良反應的主動管理，及早發現不良反應，避免藥源性不良後果；充分瞭解患者的合併用藥情況，不同種類的藥物間容易存在相互作用，導致藥效降低和不良反應增加。
冠心病治療藥物的常見不良反應、禁忌證和處理方案見表1。
冠心病患者常合併多種代謝性疾病以及其他合併症，制定藥物處方時應全面瞭解患者服用的各種藥物，避免重複用藥，從而降低藥物相互作用。
從肝臟細胞色素P450酶系統代謝的藥物很有可能發生藥物相互作用，冠心病治療藥物中主要為他汀類藥物。他汀聯合應用奧美拉唑、利福平、地塞米松、卡馬西平等藥物，可減弱他汀類藥物的作用；聯合應用抗生素(紅黴素、克拉黴素)、抗病毒藥物、抗真菌藥物、CCB(拉西地平、地爾硫、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平)、抗心律失常藥物(胺碘酮、普羅帕酮)、抗抑鬱藥(三環類、5－羥色胺再攝取抑制劑、文拉法辛)、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物等可能增加他汀類藥物的作用和不良反應，需注意調整劑量。
(四)關注藥物對運動耐量的影響
目前越來越多的心血管專業學者認識到，冠心病治療不僅要關注解剖學狹窄的改善，更要關注功能狀態的改善。運動耐量是功能狀態的評價指標，是目前已知的心血管疾病患者預後的最強預測因素，獨立于傳統危險因素(左心室射血分數、B型利鈉肽、心力衰竭病史、高血壓、血脂異常、糖尿病等)。運動耐量每提高1代謝當量(MET)可以降低全因死亡風險12%，同時顯著提高患者的生活品質和心理狀態，最大限度恢復社會功能。
COURAGE研究發現，即使經過經皮冠狀動脈介入治療和指南推薦的最佳藥物治療，1年後仍有34%的患者發作心絞痛，10年死亡風險仍高達30%。同時，研究表明，使用冠心病治療藥物後患者的生活品質下降，30%的患者活動受限，30%的患者無法工作，45%的患者伴有抑鬱或焦慮，25%的患者停止性生活。因此，藥物處方中除強調堅持使用改善預後的藥物外，同時應關注提高運動耐量的藥物，進一步改善患者的預後和生命品質。
評價運動耐量的金標準為最大攝氧量，最大攝氧量主要由三方面因素決定：心臟泵血和運輸氧的能力、肺臟氣體交換能力和骨骼肌代謝能力。凡能改善心臟泵血、提高氣體交換和骨骼肌代謝能力的方法都可以提高運動耐量。
藥物如β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、CCB、伊伐佈雷定和曲美他嗪等，通過增加心肌收縮力、減少心肌耗氧、減輕外周阻力、改善心肌氧的利用和擴張冠狀動脈提高運動耐量。不同藥物對運動耐量的作用機制和影響不盡相同，在使用處方藥物時需考慮到藥物對患者運動耐量的影響。
β受體受體阻滯劑通過減慢心率、減弱心肌收縮力降低心肌耗氧量以及延長心臟舒張期，增加缺血心肌的血液灌注，通過血流重新分佈增加缺血區心肌的血液灌注，提高運動耐量。應關注β受體阻滯劑對運動耐量的"不良影響"，主要不良反應為運動耐量相關的問題，包括乏力和運動不耐受。評估患者運動耐量或指導患者運動時，應考慮上述因素。
CCB可分為二氫吡啶類與非二氫吡啶類。兩種類型的CCB藥理學作用有所不同，其抗心絞痛機制也有所不同。此類藥物對運動耐量的影響主要體現在對心臟的影響，通過降低心臟負荷、降低心肌耗氧量緩解心絞痛症狀，提高運動耐量。
硝酸酯類藥物通過擴張冠狀動脈和靜脈系統降低心臟前負荷，改善心肌供血和降低心肌耗氧，發揮抗心絞痛作用，提高運動耐量。頭痛與低血壓是此類藥物的常見不良反應。長期使用可增加其耐藥性，需24 h偏心給藥，導致存在"空白期"。
研究顯示，長期口服長效硝酸酯類藥物可能加重內皮功能損害，因此如長期口服需要評估其臨床價值。硝酸酯類藥物與選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑(如治療勃起功能障礙或肺動脈高壓的西地那非等)同時服用時，可能會導致嚴重低血壓，故應避免。
伊伐佈雷定選擇性抑制竇房結的起搏功能，減慢心率，在不影響心肌收縮力的情況下減少心肌耗氧量。在慢性穩定型心絞痛患者中，與阿替洛爾相比，伊伐佈雷定改善患者的運動耐量，減少心絞痛發作次數。該藥已被歐洲批准用於不能耐受β受體阻滯劑或經β受體阻滯劑充分治療後竇性心率仍超過70次/min的心絞痛患者。其最常見的不良反應是"眼內閃光"，一般表現為短暫的局部視野亮度增加，常在治療開始的2個月內發生。這種不良反應常可在不停藥的情況下自行消失。
改善心肌細胞代謝的藥物有曲美他嗪和雷諾嗪。曲美他嗪通過抑制"耗氧"的脂肪酸代謝途徑，促進葡萄糖有氧代謝途徑，讓身體細胞在"相對缺氧"的情況下，產生更多的三磷酸腺苷用於機體做功，具有改善心肌細胞代謝和抗缺血的作用。其預防心絞痛的作用與普萘洛爾相似。
曲美他嗪對細胞代謝的影響不單是作用於心肌細胞，還可作用于骨骼肌，增加骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用。研究顯示曲美他嗪與其他抗心絞痛藥物聯合，可進一步增強患者的運動耐量1.1～1.5 MET，改善患者生活品質，與運動療法聯合使用具有協同作用，進一步提高患者運動耐量。雷諾嗪為選擇性晚鈉電流抑制劑，具有抗缺血和改善心肌細胞代謝的作用，可作為抗心絞痛治療的二線治療藥物。
未完待續
參考文獻【略】
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